Du GMP au cGMP : le guide Complet pour Maîtriser

Les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) constituent la norme universelle pour une production de qualité. Il s'agit d'un ensemble de règles garantissant que des produits tels que les médicaments, les aliments et les dispositifs médicaux sont fabriqués de manière uniforme et sûre, lot après lot. L'idée principale est simple : la qualité d'un produit ne peut être contrôlée en fin de chaîne. Elle doit être intégrée à chaque étape du processus de fabrication, depuis l'arrivée des matières premières au quai de chargement jusqu'à l'emballage final.

Le « c » de cGMP signifie « Actuel ». Cette lettre unique introduit une exigence essentielle et dynamique. Si les BPF constituent le référentiel de base, les cGMP obligent légalement les fabricants à utiliser les technologies, les systèmes et les connaissances scientifiques les plus récents. Un procédé parfaitement acceptable selon les normes BPF il y a dix ans pourrait échouer à une inspection cGMP aujourd'hui si des méthodes plus performantes et plus fiables ont été développées depuis. Cela oblige les entreprises à s'améliorer continuellement.

A Retenir

• La distinction entre GMP et cGMP est désormais académique ; l’attente est universelle.
• La gestion des risques qualité (QRM) est le moteur, pas la paperasse ni le PLM.
• L’intégrité des données est un objectif d’audit primordial.
• L'erreur humaine est un symptôme, et non une cause profonde. Attribuer un écart à une erreur humaine est un signal d'alarme indiquant un système qualité défaillant.
• La technologie d'analyse des procédés (PAT) incarne la transition des tests vers l'assurance en temps réel. Le « c » de cGMP est illustré par la PAT.
• La surveillance des fournisseurs est basée sur les données, et pas seulement sur les audits.
• La personne qualifiée (PQ) représente une responsabilité essentielle spécifique à l’UE.
• La stratégie de contrôle de la contamination (CCS) est la nouvelle pierre angulaire de la fabrication stérile.

Les 10 principes fondamentaux des bonnes pratiques de fabrication (BPF)

Les BPF ne se résument pas à un simple ensemble de règles, mais à un état d'esprit qualité fondé sur dix principes fondamentaux. Ces principes, combinés, créent un système robuste garantissant que la qualité est intégrée à chaque étape du processus de fabrication, et non pas seulement contrôlée en fin de processus.

1. Rédiger des procédures étape par étape et des instructions de travail

Le fondement des BPF repose sur la définition et la documentation claires de tous les processus. Ce principe exige la création de procédures opérationnelles normalisées (PON) détaillées et claires pour chaque tâche critique. L'objectif est de garantir que les opérations sont exécutées de manière cohérente et correcte à chaque fois, quel que soit l'intervenant. Cela élimine toute ambiguïté et fournit une référence claire pour la formation et l'exécution.

Exemple d'application : L'entreprise PharmaBlend Inc. fabrique un médicament liquide thermosensible. Sa procédure opérationnelle standard (SOP-MFG-101) relative au contrôle de la température des cuves de préparation spécifie non seulement la température cible (40 °C ± 2 °C), mais aussi la séquence exacte de démarrage de la chemise chauffante, la vitesse de montée en température (ne dépassant pas 5 °C par minute), la sonde calibrée spécifique à utiliser pour la surveillance et les mesures à prendre en cas de dépassement de la température.

2. Suivez méticuleusement les procédures et les instructions

Des procédures documentées sont vaines si elles ne sont pas respectées. Ce principe exige un respect strict des procédures opérationnelles standard écrites, sans dérogation. Si une dérogation est nécessaire, elle doit être formellement documentée, justifiée et approuvée par le biais d'un processus de contrôle des modifications défini. Cela garantit que tout écart par rapport à la norme est contrôlé, évalué en termes de risques et enregistré à des fins de traçabilité.

3. Documenter le travail rapidement et avec précision

Il s'agit du principe selon lequel « si ce n'était pas écrit, cela n'aurait pas eu lieu ». Toutes les activités, de la réception des matières premières à l'expédition du produit final, doivent être documentées en temps réel. Cela inclut l'enregistrement des données, des signatures, des dates et des observations. Une documentation précise et actualisée fournit un historique complet et traçable d'un lot (appelé « Dossier de lot » ou « Historique de l'appareil »), essentiel pour enquêter sur les écarts, résoudre les problèmes et prouver la conformité lors d'un audit.

FAQ

Dans un audit pratique, en quoi les attentes d’un inspecteur en matière de « cGMP » diffèrent-elles des réglementations écrites en matière de « GMP » ?

Un inspecteur s'attend non seulement à ce que vous respectiez vos procédures écrites (BPF), mais aussi à ce que celles-ci reflètent les meilleures pratiques et technologies actuelles du secteur (BPF). Il s'interrogera sur les raisons pour lesquelles vous utilisez une méthode d'analyse vieille de 20 ans alors qu'une méthode plus précise et plus fiable est désormais la norme, ou sur les raisons pour lesquelles vous vous fiez à des contrôles manuels alors que la vérification automatisée en ligne est désormais courante. Il vérifie votre connaissance et votre adoption proactive des normes de qualité modernes.

Les BPF actuelles signifient-elles que nous devons constamment investir dans les technologies les plus récentes, ou pouvons-nous justifier l’utilisation d’équipements plus anciens et validés ?

Vous pouvez tout à fait justifier l'utilisation d'équipements plus anciens, mais la charge de la preuve vous incombe. Votre justification doit être documentée et basée sur les risques. Vous devez démontrer, par une validation solide, une maintenance rigoureuse, une surveillance intensive et des données de tendance, que votre ancien système offre un niveau d'assurance qualité équivalent, voire supérieur. contrôle de processus Comparé aux alternatives modernes, si votre procédé utilisant des équipements anciens présente un taux de déviation plus élevé, vous ne pourrez pas le défendre.

Au-delà des pistes d’audit, quelles sont les lacunes les plus courantes en matière d’intégrité des données « invisibles » sur lesquelles les régulateurs se concentrent ?

Les autorités réglementaires examinent de près les feuilles de calcul non contrôlées utilisées pour les calculs BPF, l'utilisation d'identifiants de connexion partagés sur des équipements autonomes (comme les balances ou les pH-mètres) et la possibilité d'effectuer des « tests » sur des équipements d'analyse pouvant être supprimés sans laisser de trace. Un autre point important concerne l'intégrité des métadonnées, c'est-à-dire les données relatives aux données, telles que les horodatages et les identifiants d'utilisateur, qui doivent être liées de manière sécurisée à l'enregistrement d'origine.

En quoi un système de qualité pharmaceutique (PQS) selon la norme ICH Q10 est-il différent d’un simple département d’assurance qualité solide ?

Un département d'assurance qualité solide applique qualité; un PQS gère it as a business-wide objective. The key difference is the formal integration of senior management and a focus on performance des processus and continuous improvement. A PQS ensures that quality metrics directly influence business decisions (like resource allocation and strategic planning) and that management is actively reviewing and driving the system’s effectiveness, as opposed to delegating all quality matters to QA.

Que signifie réellement une « approche du cycle de vie » pour la validation des processus (selon la norme ASTM E2500) pour un ingénieur ?

Cela signifie que la validation n'est plus un exercice par lots de trois étapes. C'est un processus continu. Pour un ingénieur, cela signifie :

• Étape 1 (Conception du processus) : en utilisant la Qualité par la Conception (QbD) pour définir un processus robuste et son espace de contrôle.
• Étape 2 (qualification du processus) : vérifier que l'installation et l'équipement sont adaptés à l'usage prévu et que le processus fonctionne de manière cohérente dans son espace défini (PPQ).
• Étape 3 (vérification continue du processus) : surveiller activement le processus pendant la production de routine en utilisant contrôle statistique des processus (SPC) pour garantir qu'il reste sous contrôle pendant toute sa durée de vie commerciale.

Quelle est la différence pratique la plus significative entre les BPF de l’UE (EudraLex) et les BPF américaines ?

The most significant difference is the role of the Qualified Person (QP) in the EU. In the US, the Quality Unit has the authority to release a batch. In the EU, a specifically named QP must personally certify that each batch has been manufactured and tested in accordance with all regulations and the commercialisation authorization before it can be released. This places an immense personal and legal responsibility on one individual.

Notre système CAPA est conforme, mais des problèmes surviennent fréquemment. Quelles sont les attentes des BPF en matière d'efficacité CAPA ?

Les BPF exigent que vous vérifiiez formellement l'efficacité de vos CAPA. Cela nécessite d'intégrer une étape de « vérification de l'efficacité » à votre procédure CAPA. Ce contrôle, effectué des semaines ou des mois après la mise en œuvre de la CAPA, doit fournir des données objectives (par exemple, une analyse des tendances des taux d'écart, de nouveaux résultats d'audit) prouvant que la cause profonde a été éliminée et que le problème ne s'est pas reproduit. Une CAPA clôturée sans cette vérification constitue un signal d'alarme majeur pour les auditeurs.

Comment les attentes cGMP en matière de qualification des fournisseurs ont-elles évolué au-delà du simple audit du fournisseur ?

Les audits restent nécessaires, mais les BPF actuelles exigent désormais une approche davantage axée sur les données et les risques. Cela comprend l'établissement d'accords qualité formels définissant les responsabilités, le suivi des performances du fournisseur au moyen d'indicateurs (par exemple, livraison à temps, taux d'écart, qualité des matières premières entrantes) et la réalisation d'analyses périodiques des matières premières pour vérifier le certificat d'analyse (CoA) du fournisseur. Vous devez démontrer une surveillance continue, et non une simple qualification ponctuelle.

Avec la révision de l’annexe 1, quel est le changement le plus important en matière de BPF dans la fabrication stérile ?

Le changement le plus important réside dans l'obligation d'adopter une stratégie de contrôle de la contamination (SCC) formelle et globale. Il ne s'agit pas d'un simple recueil de procédures opérationnelles standard (PON), mais d'un document unique et complet justifiant la conception, les processus et les programmes de surveillance de vos installations en fonction de la gestion des risques. Cela vous oblige à démontrer comment toutes vos mesures de contrôle individuelles (de l'habillage au CVC en passant par la conception des processus) interagissent pour prévenir la contamination.

Pourquoi la technologie d’analyse des procédés (PAT) est-elle considérée comme un pilier des BPF modernes ?

Parce que le PAT incarne le principe fondamental des BPF actuelles : intégrer la qualité plutôt que la tester. En fournissant des données en temps réel en cours de fabrication, le PAT permet un contrôle actif des paramètres critiques de procédé (PCP) afin de garantir le respect des attributs critiques de qualité (AQC). La fabrication passe ainsi d'une approche rigide, basée sur les recettes, à un modèle flexible et scientifique, capable de s'adapter aux variations mineures et de garantir un résultat constant.

Comment « l’erreur humaine » doit-elle être traitée comme une cause profonde dans un environnement cGMP ?

Dans un système BPF mature, l'erreur humaine est rarement une cause fondamentale acceptable. Elle est généralement le symptôme d'un processus ou d'un système défaillant. Lorsqu'une erreur survient, l'enquête doit être approfondie : la procédure était-elle confuse ? La formation était-elle inadéquate ? L'espace de travail était-il mal conçu (ingénierie des facteurs humains) ? L'opérateur était-il fatigué en raison d'heures supplémentaires excessives ? ​​Une CAPA solide permettra de remédier à la défaillance sous-jacente du système, et non pas seulement de former à nouveau l'individu.

The Annual Revue du produit (PQR) is often seen as a chore. What is its intended cGMP purpose?

Son objectif est d'être un outil proactif d'amélioration continue. Le PQR ne doit pas se résumer à une simple compilation rétrospective de données. Il s'agit d'une occasion formelle d'analyser les données d'une année (tendances, écarts, changements, résultats de stabilité) afin d'évaluer la santé et la cohérence d'un processus. Son principal résultat devrait être une liste de CAPA et d'améliorations de processus recommandées pour l'année à venir.

Lectures connexes

• Qualité par la conception (QbD) : a systematic approach to pharmaceutical development that emphasizes quality assurance throughout the cycle de vie du produit.
• Conception pour la fabricabilité (DFM) : techniques permettant de concevoir des produits faciles à fabriquer, réduisant les coûts et améliorant la qualité.
• Production allégée : principes visant à minimiser les déchets tout en maximisant la productivité et l’efficacité des processus de fabrication.
• Six sigma : une méthodologie basée sur les données axée sur l’amélioration de la qualité en identifiant et en supprimant les causes de défauts dans les processus de fabrication.
• Gestion des risques : techniques for identifying, assessing, and mitigating risks in product design and manufacturing, often aligned with ISO 14971 for medical devices.
• Validation du processus : méthodes permettant de confirmer que les processus de fabrication produisent systématiquement des produits répondant à des spécifications et des attributs de qualité prédéterminés.
• Analyse des causes profondes (RCA) : techniques permettant d’identifier les causes sous-jacentes des défauts ou des problèmes dans le processus de fabrication.
• Analyse des modes de défaillance et de leurs effets (AMDE) : une approche structurée pour identifier les modes de défaillance potentiels d’un produit ou d’un processus et évaluer leur impact.
• Conformité réglementaire : comprendre et mettre en œuvre les normes et réglementations (par exemple, FDA, ISO) qui régissent la conception et la fabrication des produits.
• Gestion de la chaîne d'approvisionnement: stratégies de gestion du flux de matériaux et d’informations dans la chaîne d’approvisionnement afin d’optimiser l’efficacité et la qualité.
• Contrôle des modifications : processus de gestion des modifications apportées aux produits ou aux processus dans un environnement réglementé afin de garantir la cohérence et la conformité.
• Contrôle statistique des processus (SPC) : techniques de surveillance et de contrôle d'un processus par des méthodes statistiques pour maintenir les niveaux de qualité souhaités.
• Durabilité dans la fabrication : méthodes et pratiques visant à réduire l’impact environnemental et à améliorer la durabilité des processus de fabrication.