Von GMP zu cGMP: Der vollständige Mastering-Leitfaden

Gute Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice, GMP) ist der universelle Standard für Qualitätsproduktion. Es handelt sich um ein Regelwerk, das sicherstellt, dass Produkte wie Medikamente, Lebensmittel und Medizinprodukte Charge für Charge konsistent und sicher hergestellt werden. Die Grundidee ist einfach: Qualität kann nicht erst am Ende der Produktionslinie geprüft werden. Sie muss vielmehr in jeden Schritt des Herstellungsprozesses integriert werden – von den Rohstoffen, die an der Laderampe ankommen, bis zur fertigen Verpackung, die diese verlässt.

Das „c“ in cGMP steht für „Current“. Dieser einzelne Buchstabe leitet eine kritische, dynamische Anforderung ein. Während GMP das grundlegende Regelwerk liefert, verpflichtet cGMP Hersteller gesetzlich dazu, die aktuellsten Technologien, Systeme und wissenschaftlichen Erkenntnisse zu verwenden. Ein Prozess, der vor einem Jahrzehnt nach GMP-Standards völlig akzeptabel war, kann heute eine cGMP-Inspektion nicht bestehen, wenn sich inzwischen bessere, zuverlässigere Methoden herauskristallisiert haben. Unternehmen werden dadurch zu kontinuierlicher Verbesserung gezwungen.

Die wichtigsten Erkenntnisse

• Die Unterscheidung zwischen GMP und cGMP ist heute akademischer Natur, die Erwartung ist universell.
• Der Motor ist das Qualitätsrisikomanagement (QRM), nicht der Papierkram oder das PLM.
• Ein Hauptaugenmerk der Prüfung liegt auf der Datenintegrität.
• „Menschliches Versagen“ ist ein Symptom, nicht die Grundursache. Die Zuschreibung einer Abweichung auf „menschliches Versagen“ ist ein Warnsignal für ein schwaches Qualitätssystem.
• Die Process Analytical Technology (PAT) verkörpert den Übergang vom Testen zur Echtzeit-Sicherheit. Das „c“ in cGMP wird durch PAT veranschaulicht.
• Die Lieferantenüberwachung basiert auf Daten und nicht nur auf Audits.
• Die qualifizierte Person (QP) stellt eine wichtige EU-spezifische Verantwortung dar.
• Die Contamination Control Strategy (CCS) ist der neue Eckpfeiler der sterilen Herstellung.

Die 10 Kernprinzipien der Guten Herstellungspraxis (GMP)

GMP ist nicht nur ein Regelwerk, sondern ein Qualitätsdenken, das auf zehn Grundprinzipien basiert. Zusammen bilden diese Prinzipien ein robustes System, das sicherstellt, dass die Qualität eines Produkts in jeder Phase gewährleistet ist und nicht nur am Ende geprüft wird.

1. Schreiben Sie Schritt-für-Schritt-Verfahren und Arbeitsanweisungen

Grundlage der GMP ist die Sicherstellung klar definierter und dokumentierter Prozesse. Dieses Prinzip erfordert die Erstellung detaillierter, eindeutiger Standardarbeitsanweisungen (SOPs) für jede kritische Aufgabe. Ziel ist es, sicherzustellen, dass Abläufe stets konsistent und korrekt ausgeführt werden, unabhängig davon, wer die Aufgabe ausführt. Dies beseitigt Unklarheiten und bietet eine klare Referenz für Schulung und Durchführung.

Anwendungsbeispiel: Das Unternehmen „PharmaBlend Inc.“ stellt ein temperaturempfindliches Flüssigmedikament her. Die Standardarbeitsanweisungen (SOP) für die „Temperaturregelung im Compounding-Tank“ (SOP-MFG-101) geben nicht nur die Zieltemperatur (40 °C ± 2 °C) vor, sondern auch die genaue Reihenfolge für das Einschalten des Heizmantels, die Geschwindigkeit des Temperaturanstiegs (maximal 5 °C pro Minute), den kalibrierten Messfühler für die Überwachung und die Maßnahmen bei Temperaturüberschreitungen.

2. Befolgen Sie Verfahren und Anweisungen genau

Dokumentierte Verfahren sind sinnlos, wenn sie nicht befolgt werden. Dieses Prinzip erfordert die strikte Einhaltung der schriftlichen SOPs ohne Abweichungen. Ist eine Abweichung erforderlich, muss sie formal dokumentiert, begründet und durch einen definierten Änderungskontrollprozess genehmigt werden. Dadurch wird sichergestellt, dass jede Abweichung vom Standard kontrolliert, auf Risiken bewertet und zur Rückverfolgbarkeit aufgezeichnet wird.

3. Arbeiten zeitnah und genau dokumentieren

Dies geschieht nach dem Prinzip „Was nicht aufgeschrieben ist, ist nicht geschehen“. Alle Aktivitäten, vom Erhalt der Rohstoffe bis zum Versand des Endprodukts, müssen in Echtzeit dokumentiert werden. Dazu gehören die Aufzeichnung von Daten, Unterschriften, Daten und allen Beobachtungen. Eine genaue, zeitnahe Dokumentation liefert einen vollständigen und nachvollziehbaren Verlauf einer Charge (auch als Chargenprotokoll oder Geräteverlaufsprotokoll bezeichnet), der für die Untersuchung von Abweichungen, die Behebung von Problemen und den Nachweis der Konformität bei einem Audit unerlässlich ist.

Häufig gestellte Fragen

Wie unterscheiden sich die Erwartungen eines Inspektors an „cGMP“ bei einem praktischen Audit von den schriftlichen „GMP“-Vorschriften?

Ein Prüfer erwartet nicht nur, dass Sie Ihre schriftlichen Verfahren (GMP) einhalten, sondern auch, dass Ihre Verfahren selbst den aktuellen Best Practices und Technologien der Branche (cGMP) entsprechen. Er wird sich fragen, warum Sie eine 20 Jahre alte Analysemethode verwenden, wenn eine genauere und zuverlässigere Methode mittlerweile Standard ist, oder warum Sie auf manuelle Kontrollen setzen, wo automatisierte Inline-Verifizierungen mittlerweile üblich sind. Er prüft Ihr Bewusstsein und Ihre proaktive Umsetzung moderner Qualitätsstandards.

Bedeutet cGMP, dass wir ständig in die neueste Technologie investieren müssen, oder können wir die Verwendung älterer, validierter Geräte rechtfertigen?

Sie können den Einsatz älterer Geräte durchaus begründen, die Beweislast liegt jedoch bei Ihnen. Ihre Begründung muss dokumentiert und risikobasiert sein. Sie müssen durch robuste Validierung, strenge Wartung, intensive Überwachung und Trenddaten nachweisen, dass Ihr älteres System ein gleichwertiges oder höheres Maß an Qualitätssicherung bietet und Prozesskontrolle im Vergleich zu modernen Alternativen. Wenn Ihr Prozess mit alten Geräten eine höhere Abweichungsrate aufweist, können Sie ihn nicht verteidigen.

Welches sind neben Prüfpfaden die häufigsten „unsichtbaren“ Lücken in der Datenintegrität, auf die sich die Regulierungsbehörden konzentrieren?

Aufsichtsbehörden nehmen unkontrollierte Tabellenkalkulationen für GMP-Berechnungen, die Verwendung gemeinsamer Anmeldedaten für Einzelgeräte (wie Waagen oder pH-Meter) und die Möglichkeit, „Testläufe“ an Analysegeräten durchzuführen, die spurlos gelöscht werden können, genau unter die Lupe. Ein weiterer Schwerpunkt liegt auf der Integrität von Metadaten – den Daten über die Daten, wie Zeitstempel und Benutzer-IDs, die sicher mit dem Originaldatensatz verknüpft sein müssen.

Wie unterscheidet sich ein Pharmazeutisches Qualitätssystem (PQS) gemäß ICH Q10 von einer starken QS-Abteilung?

Eine starke QA-Abteilung erzwingt Qualität; ein PQS verwaltet it as a business-wide objective. The key difference is the formal integration of senior management and a focus on Prozessleistung and continuous improvement. A PQS ensures that quality metrics directly influence business decisions (like resource allocation and strategic planning) and that management is actively reviewing and driving the system’s effectiveness, as opposed to delegating all quality matters to QA.

Was bedeutet ein „Lebenszyklusansatz“ zur Prozessvalidierung (gemäß ASTM E2500) eigentlich für einen Ingenieur?

Das bedeutet, dass Validierung nicht länger eine „Drei-und-fertig“-Stapelübung ist. Es ist ein kontinuierlicher Prozess. Für einen Ingenieur bedeutet das:

• Phase 1 (Prozessdesign): Verwenden Sie Quality by Design (QbD), um einen robusten Prozess und seinen Kontrollraum zu definieren.
• Stufe 2 (Prozessqualifizierung): Überprüfung, ob die Anlage und die Ausrüstung für den vorgesehenen Zweck geeignet sind und ob der Prozess innerhalb des definierten Bereichs (PPQ) durchgängig funktioniert.
• Stufe 3 (Fortlaufende Prozessüberprüfung): aktive Überwachung des Prozesses während der Routineproduktion durch Statistische Prozesskontrolle (SPC), um sicherzustellen, dass es während seiner gesamten kommerziellen Lebensdauer unter Kontrolle bleibt.

Was ist der wichtigste praktische Unterschied zwischen EU-GMP (EudraLex) und US-cGMP?

The most significant difference is the role of the Qualified Person (QP) in the EU. In the US, the Quality Unit has the authority to release a batch. In the EU, a specifically named QP must personally certify that each batch has been manufactured and tested in accordance with all regulations and the Marketing authorization before it can be released. This places an immense personal and legal responsibility on one individual.

Unser CAPA-System ist konform, es treten jedoch immer wieder Probleme auf. Was ist die cGMP-Erwartung an die „CAPA-Effektivität“?

Die cGMP erwartet, dass Sie die Wirksamkeit Ihrer CAPAs formal nachweisen. Dies erfordert die Integration einer „Wirksamkeitsprüfung“ in Ihr CAPA-Verfahren. Diese Prüfung, die Wochen oder Monate nach der CAPA-Implementierung durchgeführt wird, muss objektive Daten (z. B. Trendanalysen der Abweichungsraten, neue Auditergebnisse) liefern, um zu belegen, dass die Grundursache beseitigt wurde und das Problem nicht erneut aufgetreten ist. Eine CAPA, die ohne diese Überprüfung abgeschlossen wird, ist für Auditoren ein deutliches Warnsignal.

Wie haben sich die cGMP-Erwartungen an die Lieferantenqualifizierung über die bloße Prüfung des Lieferanten hinaus entwickelt?

Audits sind weiterhin notwendig, cGMP erwartet jedoch einen stärker datenbasierten, risikobasierten Ansatz. Dazu gehören formelle Qualitätsvereinbarungen, die Verantwortlichkeiten definieren, die Überwachung der Lieferantenleistung anhand von Kennzahlen (z. B. pünktliche Lieferung, Abweichungsraten, Qualität des eingehenden Materials) und die Durchführung regelmäßiger Rohstoffprüfungen zur Überprüfung des Analysenzertifikats (CoA) des Lieferanten. Sie müssen eine kontinuierliche Überwachung nachweisen, nicht nur eine einmalige Qualifikation.

Was ist die größte Veränderung im Hinblick auf die cGMP in der sterilen Herstellung durch die Überarbeitung von Anhang 1?

Die größte Veränderung ist die Einführung einer formalen, ganzheitlichen Kontaminationskontrollstrategie (CCS). Dabei handelt es sich nicht nur um eine Sammlung von Standardarbeitsanweisungen (SOPs), sondern um ein umfassendes Dokument, das Ihre Anlagengestaltung, Prozesse und Überwachungsprogramme auf der Grundlage des Risikomanagements begründet. Sie müssen nachweisen, wie alle Ihre einzelnen Kontrollmaßnahmen (von der Schutzkleidung über die Klima- und Lüftungstechnik bis hin zur Prozessgestaltung) zusammenwirken, um Kontaminationen zu verhindern.

Warum gilt die Prozessanalysetechnologie (PAT) als eine Säule der modernen cGMP?

Weil PAT das zentrale cGMP-Prinzip verkörpert, Qualität zu integrieren, anstatt sie zu testen. Durch die Bereitstellung von Echtzeit-Prozessdaten ermöglicht PAT die aktive Kontrolle kritischer Prozessparameter (CPPs), um die Einhaltung kritischer Qualitätsattribute (CQAs) sicherzustellen. Dies verlagert die Fertigung von einem starren, rezeptbasierten Ansatz zu einem flexiblen, wissenschaftlich fundierten Modell, das sich an geringfügige Abweichungen anpassen und ein konsistentes Ergebnis garantieren kann.

Wie sollte „menschliches Versagen“ als Grundursache in einer cGMP-Umgebung behandelt werden?

In einem ausgereiften cGMP-System ist „menschliches Versagen“ selten eine akzeptable Grundursache. Es ist meist ein Symptom eines fehlerhaften Prozesses oder Systems. Tritt ein Fehler auf, muss die Untersuchung tiefer gehen: War das Verfahren verwirrend? War die Schulung unzureichend? War der Arbeitsplatz schlecht gestaltet (Human Factors Engineering)? War der Bediener aufgrund übermäßiger Überstunden übermüdet? Eine robuste CAPA behebt den zugrunde liegenden Systemfehler und beschränkt sich nicht nur auf die Umschulung des Mitarbeiters.

The Annual Produktbewertung (PQR) is often seen as a chore. What is its intended cGMP purpose?

Sein Zweck ist es, ein proaktives Instrument zur kontinuierlichen Verbesserung zu sein. Der PQR sollte nicht nur ein retrospektiver Datendump sein. Er bietet die Möglichkeit, Daten eines Jahres (Trends, Abweichungen, Änderungen, Stabilitätsergebnisse) zu analysieren, um die Integrität und Konsistenz eines Prozesses zu bewerten. Das wichtigste Ergebnis sollte eine Liste empfohlener CAPAs und Prozessverbesserungen für das kommende Jahr sein.

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• Fehlermöglichkeits- und Einflussanalyse (FMEA): ein strukturierter Ansatz zur Identifizierung potenzieller Fehlermodi in einem Produkt oder Prozess und zur Bewertung ihrer Auswirkungen.
• Einhaltung gesetzlicher Vorschriften: Verstehen und Umsetzen von Standards und Vorschriften (z. B. FDA, ISO), die Produktdesign und -herstellung regeln.
• Lieferkettenmanagement: Strategien zur Verwaltung des Material- und Informationsflusses durch die Lieferkette, um Effizienz und Qualität zu optimieren.
• Änderungskontrolle: Prozesse zur Verwaltung von Änderungen an Produkten oder Prozessen in einer regulierten Umgebung, um Konsistenz und Konformität sicherzustellen.
• Statistische Prozesskontrolle (SPC): Techniken zur Überwachung und Steuerung eines Prozesses durch statistische Methoden, um das gewünschte Qualitätsniveau aufrechtzuerhalten.
• Nachhaltigkeit in der Produktion: Methoden und Praktiken zur Reduzierung der Umweltbelastung und Verbesserung der Nachhaltigkeit von Herstellungsprozessen.