从 GMP 到 cGMP：完整的母带制作指南

良好生产规范（GMP）是高质量生产的通用标准。它是一套规则，旨在确保药品、食品和医疗器械等产品每批都能安全一致地生产。其核心理念很简单：质量无法在生产线末端进行检验。相反，它必须贯穿于生产过程的每个环节，从原材料抵达装卸码头，到最终包装离开码头。

cGMP 中的“c”代表“现行”（Current）。这个字母代表着一项关键且动态的要求。GMP 提供了基础规则，而 cGMP 则在法律上要求制造商使用当今最先进的技术、系统和科学知识。十年前完全符合 GMP 标准的生产流程，如果现在出现了更好、更可靠的方法，就可能无法通过 cGMP 检查。这迫使企业不断改进。

关键要点

• GMP 和 cGMP 的区别现在只是学术性的；期望是普遍的。
• 质量风险管理 (QRM) 是引擎，而不是文书工作或 PLM。
• 数据完整性是主要的审计重点。
• “人为错误”只是一种表象，而非根本原因。将偏差归咎于“人为错误”是质量体系薄弱的危险信号。
• 过程分析技术 (PAT) 体现了从测试到实时保证的转变。cGMP 中的“c”就是 PAT 的典型代表。
• 供应商监督是数据驱动的，而不仅仅是审计驱动的。
• 合格人员 (QP) 代表着欧盟特有的关键责任。
• 污染控制策略（CCS）是无菌制造的新基石。

良好生产规范（GMP）的10项核心原则

GMP不仅仅是一套规则，更是一种建立在十项基本原则之上的质量理念。这些原则共同构成了一个强大的体系，确保产品质量在每个阶段都得到充分体现，而不仅仅是在产品最终阶段进行测试。

1. 编写分步程序和工作说明

GMP 的基础是确保所有流程都清晰定义并记录在案。这一原则要求为每一项关键任务制定详细、明确的标准操作程序 (SOP)。目标是确保无论由谁执行任务，每次操作都能一致且正确地执行。这消除了歧义，并为培训和执行提供了清晰的参考。

应用示例： PharmaBlend Inc. 公司生产一种对温度敏感的液体药物。其“配制罐温度控制”标准操作规程 (SOP-MFG-101) 不仅规定了目标温度 (40°C ± 2°C)，还规定了加热套的启动顺序、升温速率（每分钟不超过 5°C）、用于监测的特定校准探头，以及温度超调时应采取的措施。

2. 严格遵守程序和指示

如果不遵守书面程序，那么即使有记录也毫无意义。这一原则要求严格遵守书面标准操作程序 (SOP)，不得有任何偏差。如有必要，必须通过既定的变更控制流程进行正式记录、论证和批准。这确保任何偏离标准的行为都得到控制、风险评估和记录，以便追溯。

3. 及时准确地记录工作

这就是“没有记录，就等于没有发生”的原则。从原材料接收到最终产品运输，所有活动都必须实时记录。这包括记录数据、签名、日期和任何观察结果。准确、同步的记录提供了完整且可追溯的批次历史记录（称为批次记录或设备历史记录），这对于调查偏差、解决问题以及在审计期间证明合规性至关重要。

常问问题

在实际审计中，检查员对“cGMP”的期望与书面的“GMP”规定有何不同？

检查员不仅希望看到您遵循书面程序（GMP），还希望看到您的程序本身体现了当前的行业最佳实践和技术（cGMP）。他们会质疑，既然现在有更准确、更可靠的分析方法已成为标准，为什么您还在使用已有20年历史的分析方法；或者，既然自动化在线验证已经很普遍，为什么您还在依赖人工检查。他们审核的是您对现代质量标准的认知和主动采用。

cGMP 是否意味着我们必须不断投资于最新技术，或者我们是否可以证明使用旧的、经过验证的设备是合理的？

您完全可以证明使用旧设备的合理性，但举证责任在您。您的理由必须有记录并基于风险。您需要通过可靠的验证、严格的维护、密集的监控和趋势数据来证明，您的旧系统能够提供同等或更优的质量保证和 过程控制 与现代替代方案相比，您的流程更安全。如果您使用旧设备，偏差率更高，您将无法维护它。

除了审计跟踪之外，监管机构关注的最常见的“看不见的”数据完整性漏洞是什么？

监管机构正在严格审查用于 GMP 计算的不受控制的电子表格、在独立设备（如天平或 pH 计）上使用共享登录凭据的情况，以及在分析设备上执行可不留痕迹删除的“测试运行”的能力。另一个重点是元数据的完整性——关于数据的数据，例如时间戳和用户 ID，必须将其安全地链接到原始记录。

ICH Q10 下的药品质量体系 (PQS) 与仅仅拥有强大的 QA 部门有何不同？

强大的质量保证部门 强制执行 质量；PQS 管理 it as a business-wide objective. The key difference is the formal integration of senior management and a focus on 工艺性能 and continuous improvement. A PQS ensures that quality metrics directly influence business decisions (like resource allocation and strategic planning) and that management is actively reviewing and driving the system’s effectiveness, as opposed to delegating all quality matters to QA.

对于工程师来说，过程验证的“生命周期方法”（根据 ASTM E2500）实际上意味着什么？

这意味着验证不再是“三步走”的批量操作。而是一个持续的过程。对于工程师来说，这意味着：

• 第一阶段（流程设计）： 使用质量源于设计（QbD）来定义强大的过程及其控制空间。
• 第二阶段（工艺鉴定）： 验证设施和设备是否适合用途，以及流程是否始终在其定义的空间内运行（PPQ）。
• 第 3 阶段（持续流程验证）： 在日常生产过程中积极监控流程 统计过程控制 (统计过程控制) 以确保其在整个商业寿命期间保持受控状态。

欧盟 GMP（EudraLex）和美国 cGMP 之间最显著的实际区别是什么？

The most significant difference is the role of the Qualified Person (QP) in the EU. In the US, the Quality Unit has the authority to release a batch. In the EU, a specifically named QP must personally certify that each batch has been manufactured and tested in accordance with all regulations and the 营销 authorization before it can be released. This places an immense personal and legal responsibility on one individual.

我们的CAPA系统合规，但问题经常重复出现。cGMP对“CAPA有效性”的要求是什么？

cGMP 要求您正式验证您的 CAPA 是否有效。这需要在 CAPA 程序中加入“有效性检查”步骤。该检查通常在 CAPA 实施数周或数月后进行，必须提供客观数据（例如偏差率趋势分析、新的审计发现），以证明根本原因已消除且问题未再次发生。未经此验证就关闭 CAPA 的行为，对审计员来说是一个重大危险信号。

除了审核供应商之外，cGMP 对供应商资质的要求有何变化？

审计依然必要，但 cGMP 现在更注重数据驱动和基于风险的方法。这包括建立正式的质量协议来明确责任，通过指标（例如准时交货率、偏差率、来料质量）监控供应商的绩效，以及定期进行原材料测试以验证供应商的分析证书 (CoA)。您必须证明监管持续有效，而不仅仅是一次性的资质认证。

随着附件 1 的修订，无菌生产中最大的 cGMP 变化是什么？

最大的转变是强制要求制定正式、全面的污染控制策略 (CCS)。这不仅仅是一系列标准操作规程 (SOP)，而是一个单一、全面的文件，能够基于风险管理来论证您的设施设计、流程和监控方案的合理性。它要求您证明所有单独的控制措施（从防护服到暖通空调系统 (HVAC) 再到工艺设计）如何协同工作以防止污染。

为什么过程分析技术 (PAT) 被认为是现代 cGMP 的支柱？

因为 PAT 体现了 cGMP 的核心原则，即质量构建于生产过程，而非测试于生产过程。通过提供实时的在制品数据，PAT 可以主动控制关键工艺参数 (CPP)，确保满足关键质量属性 (CQA)。这将使生产方式从僵化的、基于配方的模式转变为灵活的、基于科学的模式，能够适应细微的差异，并确保结果的一致性。

在 cGMP 环境中应如何将“人为错误”视为根本原因？

在成熟的 cGMP 系统中，“人为错误”很少被视为可接受的根本原因。它通常是流程或系统存在缺陷的症状。当错误发生时，调查必须深入挖掘：流程是否混乱？培训是否不足？工作空间设计是否不良（人因工程）？操作员是否因过度加班而疲劳？完善的 CAPA 能够解决潜在的系统故障，而不仅仅是对人员进行再培训。

The Annual 产品评论 (PQR) is often seen as a chore. What is its intended cGMP purpose?

其预期目的是成为持续改进的主动工具。PQR 不应仅仅是回顾性数据的转储。它是一个正式的机会，可以分析一年的数据（趋势、偏差、变化、稳定性结果），以评估流程的健康状况和一致性。其最重要的输出应该是一份针对下一年度的 CAPA 和流程改进建议清单。

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