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Insulin-Signaltransduktionsweg

1990
Laborszene, die den Insulinsignalweg mit Rezeptor und nachgeschalteten Effekten darstellt.

(Abbildung dient nur zur Veranschaulichung)

Insulin Insulin entfaltet seine Wirkung durch Bindung an den Insulinrezeptor (IR), eine Rezeptor-Tyrosinkinase. Diese Bindung löst die Autophosphorylierung des Rezeptors aus und erzeugt so Andockstellen für Insulinrezeptor-Substratproteine ​​(IRS). Phosphorylierte IRS-Proteine ​​aktivieren anschließend nachgeschaltete Signalwege, vorwiegend den PI3K/Akt-Signalweg, der die meisten metabolischen Wirkungen von Insulin vermittelt, einschließlich der Translokation von GLUT4-Glukosetransportern zur Zellmembran.

Die Insulin-Signalkaskade ist ein komplexes und streng reguliertes Netzwerk, das Zellwachstum, Überleben und Stoffwechsel steuert. Sie beginnt mit der Bindung von Insulin an die extrazellulären α-Untereinheiten des Insulinrezeptors (IR). Dies führt zu einer Konformationsänderung und aktiviert die Tyrosinkinase-Domäne der intrazellulären β-Untereinheiten. Die aktivierte Kinase phosphoryliert spezifische Tyrosinreste der gegenüberliegenden β-Untereinheit – ein Prozess, der als Autophosphorylierung bezeichnet wird. Diese Phosphotyrosin-Stellen dienen als Bindungsstellen für verschiedene Adapterproteine, insbesondere für die Insulinrezeptor-Substrat-Familie (IRS1–4). Nach der Bindung werden die IRS-Proteine ​​selbst durch die IR-Kinase phosphoryliert. Dadurch entstehen Bindungsstellen für weitere Signalmoleküle mit SH2-Domänen, wie beispielsweise die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K). Die Rekrutierung von PI3K an die Plasmamembran ist ein entscheidender Schritt. Aktivierte PI3K phosphoryliert das Lipid PIP₂ (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat) zu PIP₃ (Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat). PIP₃ fungiert als sekundärer Botenstoff und rekrutiert und aktiviert weitere Kinasen, darunter PDK1 und Akt (auch bekannt als Proteinkinase B). Aktiviertes Akt ist ein zentraler Knotenpunkt in diesem Signalweg und phosphoryliert zahlreiche nachgeschaltete Zielproteine, um die Wirkung von Insulin zu vermitteln. Eine wichtige Funktion von Akt ist die Förderung der Translokation von Vesikeln, die den Glukosetransporter GLUT4 enthalten, aus dem Zellinneren zur Plasmamembran in Muskel- und Fettgewebe. Dieser Einbau von GLUT4 ermöglicht die schnelle Aufnahme von Glukose aus dem Blutkreislauf und senkt so den Blutzuckerspiegel. Akt fördert außerdem die Glykogensynthese, die Proteinsynthese und die Lipidsynthese, während es Prozesse wie die Gluconeogenese und die Apoptose hemmt.

UNESCO Nomenclature: 2403
- Zellbiologie

Typ

Abstraktes System

Störung

Grundlegendes

Verwendung

Weitverbreitete Verwendung

Vorläufer

  • Entdeckung der Proteinphosphorylierung als Regulationsmechanismus durch Edwin G. Krebs und Edmond H. Fischer
  • Konzept der zweiten Boten von Earl Sutherland, Jr.
  • Identifizierung und Klonierung des Insulinrezeptorgens
  • Entdeckung von Tyrosinkinasen und sh2-Domänen

Anwendungen

  • Entwicklung von Medikamenten für Typ-2-Diabetes, die auf Komponenten des Signalwegs abzielen (z. B. Metformin, TZDs)
  • Krebsforschung, da der Pi3k/Akt-Signalweg in Tumoren oft dysreguliert ist
  • Verständnis der molekularen Grundlagen der Insulinresistenz
  • Forschung zum Thema Altern und Langlebigkeit, da dieser Weg mit der Regulierung der Lebensspanne verbunden ist
  • Entwicklung von Therapien für das Metabolische Syndrom

Patente:

NA

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Verwandt mit: Signaltransduktion, Insulinrezeptor, Tyrosinkinase, IRS, PI3K, AKT, GLUT4, Insulinresistenz, Zellbiologie, Phosphorylierung.

Historischer Kontext

Insulin-Signaltransduktionsweg

1977
1983
1987
1990
1990
1990
1997
1975
1979
1983
1988
1990
1990
1997
2000

(wenn das Datum unbekannt oder nicht relevant ist, z. B. „Strömungsmechanik“, wird eine gerundete Schätzung seines bemerkenswerten Auftretens bereitgestellt)

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