从 GMP 到 cGMP：完整的母带制作指南

好的 制造业 Practice, or GMP, is the universal standard for quality production. It is a set of rules to ensure that products like medicines, food, and medical devices are made consistently and safely, batch after batch. The central idea is simple: quality cannot be inspected into a product at the end of the line. Instead, it must be built into every step of the manufacturing process, from the raw materials that arrive at the loading dock to the final package that leaves it.

The “c” in cGMP stands for Current. This single letter introduces a critical, dynamic requirement. While GMP provides the foundational rulebook, cGMP legally obligates manufacturers to use the most up-to-date 技术, systems, and scientific understanding available today. A process that was perfectly acceptable under GMP 标准 a decade ago might fail a cGMP inspection now if better, more reliable methods have since emerged. It forces companies to continuously improve.

关键要点

• GMP 和 cGMP 的区别现在只是学术性的；期望是普遍的。
• 质量风险管理 (QRM) 是引擎，而不是文书工作或 PLM。
• 数据完整性是主要的审计重点。
• “人为错误”只是一种表象，而非根本原因。将偏差归咎于“人为错误”是质量体系薄弱的危险信号。
• 过程分析技术 (PAT) 体现了从测试到实时保证的转变。cGMP 中的“c”就是 PAT 的典型代表。
• 供应商监督是数据驱动的，而不仅仅是审计驱动的。
• 合格人员 (QP) 代表着欧盟特有的关键责任。
• 这 Contamination Control Strategy (中央监控系统)是无菌生产的新基石。

良好生产规范（GMP）的10项核心原则

GMP不仅仅是一套规则，更是一种建立在十项基本原则之上的质量理念。这些原则共同构成了一个强大的体系，确保产品质量在每个阶段都得到充分体现，而不仅仅是在产品最终阶段进行测试。

1. 编写分步程序和工作说明

GMP 的基础是确保所有流程都清晰定义并记录在案。这一原则要求为每一项关键任务制定详细、明确的标准操作程序 (SOP)。目标是确保无论由谁执行任务，每次操作都能一致且正确地执行。这消除了歧义，并为培训和执行提供了清晰的参考。

应用示例： PharmaBlend Inc. 公司生产一种对温度敏感的液体药物。其“配制罐温度控制”标准操作规程 (SOP-MFG-101) 不仅规定了目标温度 (40°C ± 2°C)，还规定了加热套的启动顺序、升温速率（每分钟不超过 5°C）、用于监测的特定校准探头，以及温度超调时应采取的措施。

2. 严格遵守程序和指示

如果不遵守书面程序，那么即使有记录也毫无意义。这一原则要求严格遵守书面标准操作程序 (SOP)，不得有任何偏差。如有必要，必须通过既定的变更控制流程进行正式记录、论证和批准。这确保任何偏离标准的行为都得到控制、风险评估和记录，以便追溯。

3. 及时准确地记录工作

这就是“没有记录，就等于没有发生”的原则。从原材料接收到最终产品运输，所有活动都必须实时记录。这包括记录数据、签名、日期和任何观察结果。准确、同步的记录提供了完整且可追溯的批次历史记录（称为批次记录或设备历史记录），这对于调查偏差、解决问题以及在审计期间证明合规性至关重要。

4.验证你的工作和流程

验证是以文件形式证明某一流程、系统或设备能够始终如一地产生预期结果。这一原则要求制造商证明其流程是可靠的...

常问问题

In a practical audit, how does an inspector’s expectation for ‘cGMP’ differ from the written ‘GMP’ 法规?

An inspector expects to see not just that you follow your written procedures (GMP), but that your procedures themselves reflect current industry best practices and technology (cGMP). They will question why you are using a 20-year-old analytical 方法 when a more accurate and reliable one is now standard, or why you rely on manual checks where automated in-line 确认 is now common. They are auditing your awareness and proactive adoption of modern quality standards.

cGMP 是否意味着我们必须不断投资于最新技术，或者我们是否可以证明使用旧的、经过验证的设备是合理的？

您完全可以证明使用旧设备的合理性，但举证责任在您。您的理由必须有记录并基于风险。您需要通过可靠的验证、严格的维护、密集的监控和趋势数据来证明，您的旧系统能够提供同等或更优的质量保证和 过程控制 与现代替代方案相比，您的流程更安全。如果您使用旧设备，偏差率更高，您将无法维护它。

除了审计跟踪之外，监管机构关注的最常见的“看不见的”数据完整性漏洞是什么？

监管机构正在严格审查用于 GMP 计算的不受控制的电子表格、在独立设备（如天平或 pH 计）上使用共享登录凭据的情况，以及在分析设备上执行可不留痕迹删除的“测试运行”的能力。另一个重点是元数据的完整性——关于数据的数据，例如时间戳和用户 ID，必须将其安全地链接到原始记录。

ICH Q10 下的药品质量体系 (PQS) 与仅仅拥有强大的 QA 部门有何不同？

强大的质量保证部门 强制执行 质量；PQS 管理 将其作为整个企业的目标。主要区别在于高级管理层的正式整合以及对以下方面的关注 工艺性能 和持续改进。PQS 可确保质量指标直接影响业务决策（如资源分配和战略规划），并确保管理层积极审查和推动系统的有效性，而不是将所有质量问题委托给质量保证部门处理。

对于工程师来说，过程验证的“生命周期方法”（根据 ASTM E2500）实际上意味着什么？

这意味着验证不再是“三步走”的批量操作。而是一个持续的过程。对于工程师来说，这意味着：

• 第一阶段（流程设计）： 使用质量源于设计（QbD）来定义强大的过程及其控制空间。
• 第二阶段（工艺鉴定）： 验证设施和设备是否适合用途，以及流程是否始终在其定义的空间内运行（PPQ）。
• 第 3 阶段（持续流程验证）： 在日常生产过程中积极监控流程 统计过程控制 (统计过程控制) 以确保其在整个商业寿命期间保持受控状态。

欧盟 GMP（EudraLex）和美国 cGMP 之间最显著的实际区别是什么？

最显著的区别在于欧盟合格人员（QP）的作用。在美国，质量部门有权放行一批产品。而在欧盟，必须由专门指定的 QP 亲自证明每一批产品都是按照所有法规进行生产和测试的，并且 营销 授权后才能发布。这就要求个人承担巨大的个人和法律责任。

我们的CAPA系统合规，但问题经常重复出现。cGMP对“CAPA有效性”的要求是什么？

cGMP 要求您正式验证您的 CAPA 是否有效。这需要在 CAPA 程序中加入“有效性检查”步骤。该检查通常在 CAPA 实施数周或数月后进行，必须提供客观数据（例如偏差率趋势分析、新的审计发现），以证明根本原因已消除且问题未再次发生。未经此验证就关闭 CAPA 的行为，对审计员来说是一个重大危险信号。

除了审核供应商之外，cGMP 对供应商资质的要求有何变化？

审计依然必要，但 cGMP 现在更注重数据驱动和基于风险的方法。这包括建立正式的质量协议来明确责任，通过指标（例如准时交货率、偏差率、来料质量）监控供应商的绩效，以及定期进行原材料测试以验证供应商的分析证书 (CoA)。您必须证明监管持续有效，而不仅仅是一次性的资质认证。

随着附件 1 的修订，无菌生产中最大的 cGMP 变化是什么？

最大的转变是强制要求制定正式、全面的污染控制策略 (CCS)。这不仅仅是一系列标准操作规程 (SOP)，而是一个单一、全面的文件，能够基于风险管理来论证您的设施设计、流程和监控方案的合理性。它要求您证明所有单独的控制措施（从防护服到暖通空调系统 (HVAC) 再到工艺设计）如何协同工作以防止污染。

为什么过程分析技术 (PAT) 被认为是现代 cGMP 的支柱？

因为 PAT 体现了 cGMP 的核心原则，即质量构建于生产过程，而非测试于生产过程。通过提供实时的在制品数据，PAT 可以主动控制关键工艺参数 (CPP)，确保满足关键质量属性 (CQA)。这将使生产方式从僵化的、基于配方的模式转变为灵活的、基于科学的模式，能够适应细微的差异，并确保结果的一致性。

在 cGMP 环境中应如何将“人为错误”视为根本原因？

在成熟的 cGMP 系统中，“人为错误”很少被视为可接受的根本原因。它通常是流程或系统存在缺陷的症状。当错误发生时，调查必须深入挖掘：流程是否混乱？培训是否不足？工作空间设计是否不良（人因工程）？操作员是否因过度加班而疲劳？完善的 CAPA 能够解决潜在的系统故障，而不仅仅是对人员进行再培训。

年度 产品评论 (PQR) 通常被视为一项苦差事。其 cGMP 目的是什么？

其预期目的是成为持续改进的主动工具。PQR 不应仅仅是回顾性数据的转储。它是一个正式的机会，可以分析一年的数据（趋势、偏差、变化、稳定性结果），以评估流程的健康状况和一致性。其最重要的输出应该是一份针对下一年度的 CAPA 和流程改进建议清单。

相关阅读

• 质量源于设计（QbD）： 是一种系统的药品开发方法，强调整个生产过程中的质量保证。 产品生命周期.
• 可制造性设计（DFM）： 设计易于制造的产品的技术，从而降低成本并提高质量。
• 精益制造： 旨在最大限度地减少浪费，同时最大限度地提高制造过程中的生产力和效率的原则。
• Six sigma: 一种数据驱动的方法，专注于通过识别和消除制造过程中缺陷的原因来提高质量。
• 风险管理： 识别、评估和降低产品设计和制造风险的技术，通常与以下方面相一致 ISO 14971 医疗设备。
• 工艺验证： 确认制造过程始终如一地生产出符合预定规格和质量属性的产品的方法。
• 根本原因分析（RCA）： 识别制造过程中缺陷或问题的根本原因的技术。
• Failure Mode and Effects Analysis (FMEA): 一种结构化方法，用于识别产品或流程中的潜在故障模式并评估其影响。
• 法规遵从性： 理解并实施管理产品设计和制造的标准和法规（例如 FDA、ISO）。
• 供应链管理： 通过供应链管理材料和信息流以优化效率和质量的策略。
• 变更控制： 在受监管的环境中管理产品或流程变更的流程，以确保一致性和合规性。
• 统计过程控制（SPC）： 通过统计方法监视和控制过程以保持所需质量水平的技术。
• 制造业的可持续性： 旨在减少环境影响和提高制造过程可持续性的方法和实践。

术语表

American Society for Testing and Materials (ASTM): 一个国际标准组织，负责制定和发布材料、产品、系统和服务的自愿共识技术标准，旨在提高各个行业的质量和安全。

Application Programming Interface (API): 一组允许不同软件应用程序相互通信和交互的规则和协议，实现系统之间的功能集成和数据交换。

Certificate of Analysis (CoA): 由制造商或测试实验室出具的文件，用于确认产品的规格、质量和是否符合监管标准，详细说明测试结果和用于分析的方法。

Contamination Control Strategy (CCS): 一种在受控环境中预防、检测和减轻污染的系统方法，通过定义的程序、监控和风险管理实践确保产品质量和安全。

Corrective Action and Preventative Action (CAPA): 一种系统的方法来识别、调查和解决不符合项和潜在问题，以防止再次发生并确保遵守质量管理体系的监管标准。

Critical Control Points (CCP): 生产过程中可实施控制措施以预防、消除或将食品安全危害降低至可接受水平的特定阶段。识别这些环节对于食品生产系统中有效的危害分析和关键控制管理至关重要。

current Good Manufacturing Practice (cGMP): 确保产品始终按照质量标准进行生产和控制的系统，涵盖制造流程、设施、设备和人员的规定和指南，以确保制药、食品和其他受监管行业的安全、质量和功效。

Device History Record (DHR): 记录医疗器械生产历史的记录汇编，包括制造、质量控制和测试数据，确保符合监管要求并促进整个器械生命周期的可追溯性。

Device Master Record (DMR): 提供生产医疗器械所需信息的文件和规范的汇编，包括设计规范、生产流程、质量保证措施和标签要求，确保符合监管标准。

Failure Mode and Effects Analysis (FMEA): 一种系统方法，用于评估系统、流程或产品中的潜在故障模式，评估其对性能的影响，并确定风险的优先顺序，以通过纠正措施提高可靠性和安全性。

Food and Drug Administration (FDA): 美国卫生与公众服务部的一个联邦机构，负责监管食品安全、药品、医疗器械、化妆品和烟草产品，通过科学评估和执行合规标准来确保公众健康和安全。

Good Manufacturing Practice (GMP): 确保产品始终按照质量标准进行生产和控制的体系，最大限度地降低药品生产及相关行业的风险。该体系涵盖生产流程、设施条件、人员资质和文件规范的指南，以确保产品的安全性和有效性。

Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP): 一种系统的食品安全方法，识别、评估和控制生产过程中关键点的危害，以防止食源性疾病并确保产品安全。

Heating Ventilation and Air Conditioning (HVAC): 通过加热、冷却和通风过程控制温度、湿度和空气质量，调节室内气候的系统。它包含炉子、空调、管道系统和恒温器等组件，以实现高效的环境管理。

Installation Qualification (IQ): 一个记录的过程，用于验证设备或系统是否按照规范安装，包括对公用设施、环境条件和符合设计要求的评估，确保准备好进行操作鉴定。

International Organization for Standardization (ISO): 一个非政府国际机构，致力于制定和发布标准，确保各行各业的质量、安全、效率和互操作性，促进全球贸易与合作。该机构成立于1947年，由各成员国的国家标准化组织组成。

Key Performance Indicator (KPI): 一个可衡量的值，表明组织实现关键业务目标的效率，通常用于评估实现目标的成功程度。

Magnetic Resonance Imaging (MRI): 一种医学成像技术，利用强磁场和无线电波通过检测磁场下氢核发射的信号来生成身体内部结构（特别是软组织）的详细图像。

Operational Qualification (OQ): 验证过程确保设备或系统在规定的限制内按照指定的要求运行，确认它们在其运行环境中按预期运行。

parts per million (ppm): 一种测量单位，表示一种物质相对于另一种物质的百万分之一的浓度，常用于量化空气、水或土壤中的污染物。它相当于每升溶液或每千克材料中物质的毫克数。

Performance Qualification (PQ): 验证系统或设备在实际条件下按照指定要求运行的过程，确保其在预定限制内始终执行其预期功能。

Product Lifecycle Management (PLM): 一种系统的方法，用于管理产品从开始到工程设计和制造、再到服务和处置的生命周期，整合人员、流程、数据和技术，以提高产品质量、缩短上市时间并加强利益相关者之间的协作。

Qualified Person (QP): 拥有必要的教育、经验和权力来监督和确保遵守相关行业标准所定义的技术文件（特别是在采矿和资源领域）的准备和提交的监管要求的个人。

Standard Operating Procedure (SOP): 一套分步说明，旨在帮助工人持续高效地执行日常操作，确保遵守法规和质量标准。

Statistical Process Control (SPC): 一种质量控制方法，采用统计技术来监视和控制过程，通过识别变化并在指定的限制内保持一致的输出来确保其充分发挥其潜力。