De GMP a cGMP: la Guía Completa para Dominarlas

Las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) son el estándar universal para la producción de calidad. Se trata de un conjunto de normas que garantizan que productos como medicamentos, alimentos y dispositivos médicos se fabriquen de forma consistente y segura, lote tras lote. La idea central es simple: la calidad no puede inspeccionarse en un producto al final de la línea de producción. En cambio, debe integrarse en cada etapa del proceso de fabricación, desde las materias primas que llegan al muelle de carga hasta el envase final que lo abandona.

La "c" de cGMP significa "Actual". Esta letra introduce un requisito crítico y dinámico. Si bien las BPM constituyen el reglamento fundamental, las cGMP obligan legalmente a los fabricantes a utilizar las tecnologías, los sistemas y los conocimientos científicos más actualizados disponibles en la actualidad. Un proceso que era perfectamente aceptable según las normas BPM hace una década podría no superar una inspección de cGMP ahora si desde entonces han surgido métodos mejores y más fiables. Esto obliga a las empresas a mejorar continuamente.

Conclusiones clave

• La distinción entre GMP y cGMP es ahora académica; la expectativa es universal.
• La gestión de riesgos de calidad (QRM) es el motor, no el papeleo ni el PLM.
• La integridad de los datos es un foco principal de auditoría.
• El error humano es un síntoma, no la causa raíz. Atribuir una desviación a un error humano es una señal de alerta de un sistema de calidad deficiente.
• La Tecnología Analítica de Procesos (TAP) representa la transición de las pruebas a la garantía en tiempo real. La "c" de las buenas prácticas de fabricación actuales (cGMP) se ejemplifica con la TAP.
• La supervisión de los proveedores se basa en datos, no solo en auditorías.
• La Persona Cualificada (PC) representa una responsabilidad crítica específica de la UE.
• La Estrategia de Control de la Contaminación (CCS) es la nueva piedra angular de la fabricación estéril.

Los 10 principios básicos de las buenas prácticas de fabricación (BPF)

Las BPM no son solo un conjunto de normas, sino una mentalidad de calidad basada en diez principios fundamentales. Estos principios se combinan para crear un sistema sólido que garantiza la calidad integrada en cada etapa del producto, en lugar de simplemente evaluarse al final.

1. Redactar procedimientos e instrucciones de trabajo paso a paso

La base de las BPM es garantizar que todos los procesos estén claramente definidos y documentados. Este principio exige la creación de Procedimientos Operativos Estándar (POE) detallados e inequívocos para cada tarea crítica. El objetivo es garantizar que las operaciones se realicen de forma consistente y correcta en todo momento, independientemente de quién las realice. Esto elimina la ambigüedad y proporciona una referencia clara para la capacitación y la ejecución.

Ejemplo de aplicación: La empresa “PharmaBlend Inc.” fabrica un medicamento líquido sensible a la temperatura. Su POE para el “Control de Temperatura del Tanque de Preparación” (SOP-MFG-101) especifica no solo la temperatura objetivo (40 °C ± 2 °C), sino también la secuencia exacta para el encendido de la camisa de calentamiento, la velocidad de aumento de temperatura (sin superar los 5 °C por minuto), la sonda calibrada específica para la monitorización y las medidas a tomar si la temperatura sobrepasa los límites.

2. Siga los procedimientos e instrucciones meticulosamente

Tener procedimientos documentados no tiene sentido si no se siguen. Este principio exige un estricto cumplimiento de los POE escritos sin desviaciones. Si es necesario realizar una desviación, debe documentarse formalmente, justificarse y aprobarse mediante un proceso de control de cambios definido. Esto garantiza que cualquier desviación del estándar se controle, se evalúe su riesgo y se registre para su trazabilidad.

3. Documentar el trabajo con prontitud y precisión

Este es el principio de que "si no se escribió, no ocurrió". Todas las actividades, desde la recepción de las materias primas hasta el envío del producto final, deben documentarse en tiempo real. Esto incluye el registro de datos, firmas, fechas y cualquier observación. Una documentación precisa y actualizada proporciona un historial completo y trazable de un lote (conocido como Registro de Lote o Registro del Historial del Dispositivo), esencial para investigar desviaciones, solucionar problemas y comprobar el cumplimiento durante una auditoría.

Preguntas frecuentes

En una auditoría práctica, ¿en qué se diferencian las expectativas de un inspector sobre las “cGMP” de las regulaciones “GMP” escritas?

Un inspector espera comprobar no solo que usted siga sus procedimientos escritos (BPM), sino también que estos reflejen las mejores prácticas y la tecnología actuales de la industria (BPMc). Se preguntarán por qué utiliza un método analítico de hace 20 años cuando uno más preciso y fiable es ahora el estándar, o por qué confía en comprobaciones manuales cuando la verificación automatizada en línea es común. Auditan su conocimiento y adopción proactiva de los estándares de calidad modernos.

¿CGMP significa que debemos invertir constantemente en la tecnología más nueva o podemos justificar el uso de equipos más antiguos y validados?

Puede justificar sin duda el uso de equipos antiguos, pero la carga de la prueba recae sobre usted. Su justificación debe estar documentada y basada en el riesgo. Debe demostrar mediante una validación sólida, un mantenimiento riguroso, una monitorización intensiva y datos de tendencias que su sistema antiguo proporciona un nivel de garantía de calidad equivalente o superior. control de procesos En comparación con las alternativas modernas, si su proceso con equipos antiguos presenta una mayor tasa de desviación, no podrá defenderlo.

Más allá de los registros de auditoría, ¿cuáles son las brechas de integridad de datos “ocultas” más comunes en las que se centran los reguladores?

Los organismos reguladores están examinando rigurosamente las hojas de cálculo no controladas que se utilizan para los cálculos de BPM, el uso de credenciales de inicio de sesión compartidas en equipos independientes (como balanzas o medidores de pH) y la posibilidad de realizar pruebas en equipos analíticos que pueden eliminarse sin dejar rastro. Otro aspecto importante es la integridad de los metadatos: la información sobre los datos, como las marcas de tiempo y los identificadores de usuario, que debe estar vinculada de forma segura al registro original.

¿En qué se diferencia un Sistema de Calidad Farmacéutica (PQS) según la ICH Q10 de simplemente tener un departamento de control de calidad sólido?

Un departamento de control de calidad fuerte hace cumplir calidad; un PQS gestiona it as a business-wide objective. The key difference is the formal integration of senior management and a focus on rendimiento del proceso and continuous improvement. A PQS ensures that quality metrics directly influence business decisions (like resource allocation and strategic planning) and that management is actively reviewing and driving the system’s effectiveness, as opposed to delegating all quality matters to QA.

¿Qué significa realmente un “enfoque de ciclo de vida” para la validación de procesos (según ASTM E2500) para un ingeniero?

Significa que la validación ya no es un proceso de tres pasos. Es un proceso continuo. Para un ingeniero, esto significa:

• Etapa 1 (Diseño del proceso): utilizando Calidad por Diseño (QbD) para definir un proceso robusto y su espacio de control.
• Etapa 2 (Calificación del proceso): verificar que las instalaciones y los equipos sean adecuados para el propósito y que el proceso funcione consistentemente dentro de su espacio definido (PPQ).
• Etapa 3 (Verificación continua del proceso): Monitoreando activamente el proceso durante la producción rutinaria utilizando control estadístico de procesos (SPC) para garantizar que se mantenga en estado de control durante toda su vida comercial.

¿Cuál es la diferencia práctica más significativa entre las BPM de la UE (EudraLex) y las BPM de EE. UU.?

The most significant difference is the role of the Qualified Person (QP) in the EU. In the US, the Quality Unit has the authority to release a batch. In the EU, a specifically named QP must personally certify that each batch has been manufactured and tested in accordance with all regulations and the marketing authorization before it can be released. This places an immense personal and legal responsibility on one individual.

Nuestro sistema CAPA cumple con las normas, pero los problemas suelen repetirse. ¿Cuál es la expectativa de las buenas prácticas de fabricación actuales (cGMP) para la eficacia de CAPA?

La expectativa de las cGMP es que verifique formalmente el funcionamiento de sus CAPA. Esto requiere incorporar una verificación de eficacia en su procedimiento CAPA. Esta verificación, realizada semanas o meses después de la implementación de la CAPA, debe proporcionar datos objetivos (p. ej., análisis de tendencias de las tasas de desviación, nuevos hallazgos de auditoría) para demostrar que se eliminó la causa raíz y que el problema no ha vuelto a ocurrir. Un CAPA cerrado sin esta verificación es una señal de alerta importante para los auditores.

¿Cómo ha evolucionado la expectativa de cGMP para la calificación de proveedores más allá de simplemente auditar al proveedor?

Las auditorías siguen siendo necesarias, pero las cGMP ahora exigen un enfoque más basado en datos y riesgos. Esto incluye el establecimiento de Acuerdos de Calidad formales que definan responsabilidades, la supervisión del desempeño del proveedor mediante métricas (p. ej., entrega puntual, tasas de desviación, calidad del material entrante) y la realización de análisis periódicos de materias primas para verificar el Certificado de Análisis (CoA) del proveedor. Debe demostrar una supervisión continua, no solo una certificación puntual.

Con la revisión del Anexo 1, ¿cuál es el cambio más grande en las cGMP en la fabricación estéril?

El cambio más importante es la exigencia de una Estrategia de Control de la Contaminación (ECC) formal e integral. Esta no se trata solo de un conjunto de POE, sino de un documento único e integral que justifica el diseño, los procesos y los programas de monitoreo de sus instalaciones con base en la gestión de riesgos. Le obliga a demostrar cómo todas sus medidas de control individuales (desde el uso de batas hasta la climatización y el diseño de procesos) funcionan en conjunto para prevenir la contaminación.

¿Por qué la Tecnología Analítica de Procesos (PAT) se considera un pilar de las cGMP modernas?

Porque PAT encarna el principio fundamental de las cGMP de incorporar la calidad, en lugar de probarla. Al proporcionar datos en tiempo real durante el proceso, PAT permite el control activo de los Parámetros Críticos del Proceso (PPC) para garantizar el cumplimiento de los Atributos Críticos de Calidad (ACC). Esto transforma la fabricación de un enfoque rígido y basado en recetas a un modelo flexible y basado en la ciencia, capaz de adaptarse a pequeñas variabilidades y garantizar un resultado consistente.

¿Cómo se debe tratar el “error humano” como causa raíz en un entorno de cGMP?

En un sistema cGMP maduro, el "error humano" rara vez es una causa raíz aceptable. Suele ser síntoma de un proceso o sistema defectuoso. Cuando ocurre un error, la investigación debe profundizar: ¿Fue confuso el procedimiento? ¿Fue inadecuada la capacitación? ¿El espacio de trabajo estaba mal diseñado (ingeniería de factores humanos)? ¿El operador estaba fatigado debido al exceso de horas extra? Un CAPA sólido abordará la falla subyacente del sistema, no solo volverá a capacitar al individuo.

The Annual Reseña del producto (PQR) is often seen as a chore. What is its intended cGMP purpose?

Su propósito es ser una herramienta proactiva para la mejora continua. El PQR no debe ser simplemente un volcado de datos retrospectivo. Es una oportunidad formal para analizar los datos de un año (tendencias, desviaciones, cambios, resultados de estabilidad) para evaluar el estado y la consistencia de un proceso. Su resultado más importante debe ser una lista de CAPA recomendadas y mejoras de proceso para el año siguiente.

Related Readings

• Calidad por diseño (QbD): a systematic approach to pharmaceutical development that emphasizes quality assurance throughout the ciclo de vida del producto.
• Diseño para Fabricabilidad (DFM): Técnicas para diseñar productos fáciles de fabricar, reduciendo costes y mejorando la calidad.
• Fabricación esbelta: principios orientados a minimizar el desperdicio y maximizar la productividad y la eficiencia en los procesos de fabricación.
• Seis sigma: una metodología basada en datos enfocada en mejorar la calidad mediante la identificación y eliminación de causas de defectos en los procesos de fabricación.
• Gestión de riesgos: techniques for identifying, assessing, and mitigating risks in product design and manufacturing, often aligned with ISO 14971 for medical devices.
• Validación del proceso: métodos para confirmar que los procesos de fabricación producen consistentemente productos que cumplen con las especificaciones y los atributos de calidad predeterminados.
• Análisis de causa raíz (RCA): Técnicas para identificar las causas subyacentes de defectos o problemas en el proceso de fabricación.
• Análisis de modos de fallo y efectos (FMEA): un enfoque estructurado para identificar posibles modos de falla en un producto o proceso y evaluar su impacto.
• Cumplimiento normativo: Comprender e implementar normas y regulaciones (por ejemplo, FDA, ISO) que rigen el diseño y la fabricación de productos.
• Gestión de la cadena de suministro: Estrategias para gestionar el flujo de materiales e información a través de la cadena de suministro para optimizar la eficiencia y la calidad.
• Control de cambios: procesos para gestionar cambios en productos o procesos en un entorno regulado para garantizar la coherencia y el cumplimiento.
• Control estadístico de procesos (CEP): Técnicas para monitorear y controlar un proceso a través de métodos estadísticos para mantener los niveles deseados de calidad.
• Sostenibilidad en la fabricación: métodos y prácticas destinados a reducir el impacto ambiental y mejorar la sostenibilidad de los procesos de fabricación.