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Proinsulinverarbeitung und Insulinbiosynthese

1967
  • Donald F. Steiner
Forscher, der die Verarbeitung von Proinsulin in einem Labor für zellbiologische Anwendungen untersucht.

(Abbildung dient nur zur Veranschaulichung)

Insulin Insulin wird in den Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse als einkettige Vorstufe, das Proinsulin, synthetisiert. Im endoplasmatischen Retikulum faltet sich das Proinsulin und bildet seine Disulfidbrücken. Anschließend wird es zum Golgi-Apparat transportiert und in Sekretgranula verpackt. Dort spalten Proteasen (Prohormon-Konvertasen PC1/3 und PC2 sowie Carboxypeptidase E) es in reifes Insulin und ein verbindendes Peptid, das C-Peptid.

Die Entdeckung des Proinsulins durch Donald F. Steiner im Jahr 1967 löste ein zentrales Rätsel der Insulinbiosynthese. Man wusste zwar, dass Insulin aus zwei separaten Polypeptidketten (A und B) besteht, doch der Mechanismus, der deren koordinierte Synthese und korrekte Verknüpfung über Disulfidbrücken gewährleistet, war unklar. Steiners Forschung zeigte, dass ein einzelnes Gen für einen größeren, einkettigen Vorläufer codiert. Dieses Präproinsulin-Molekül besitzt am N-Terminus ein Signalpeptid, das es in das Lumen des endoplasmatischen Retikulums (ER) dirigiert. Das Signalpeptid wird schnell abgespalten, wodurch Proinsulin entsteht. Proinsulin besteht aus der B-Kette, einem verbindenden C-Peptid und der A-Kette in dieser Reihenfolge (BCA). Im ER faltet sich das Molekül unter der Führung von Chaperonen in seine korrekte Konformation. Dadurch werden die Cysteinreste in räumliche Nähe gebracht, sodass sich die drei entscheidenden Disulfidbrücken korrekt bilden können. Das gefaltete Proinsulin wird anschließend zum Golgi-Apparat transportiert und in unreife, Clathrin-umhüllte Sekretionsvesikel verpackt. Mit der Reifung dieser Vesikel zu dichten Sekretgranula wird das innere Milieu saurer, wodurch spezifische Endoproteasen aktiviert werden. Die Prohormon-Konvertase 1/3 (PC1/3) spaltet die Moleküle an der Verbindungsstelle von B-Kette und C-Peptid, die Prohormon-Konvertase 2 (PC2) an der Verbindungsstelle von C-Peptid und A-Kette. Schließlich entfernt die Carboxypeptidase E (CPE) basische Aminosäurereste von den neuen C-Termini, wodurch das reife, zweikettige Insulinmolekül und das freie C-Peptid entstehen. Beide werden in den Granula gespeichert und bei hohem Blutzuckerspiegel in äquimolaren Mengen gemeinsam freigesetzt.

UNESCO Nomenclature: 2403
- Zellbiologie

Typ

Biologischer Prozess

Störung

Wesentliche

Verwendung

Weitverbreitete Verwendung

Vorläufer

  • Entdeckung des Proteinsynthesewegs (Ribosomen, äh, Golgi)
  • Bestimmung der Zweikettenstruktur von Insulin mittels Sanger-Sequenz
  • Entwicklung von Pulse-Chase-Markierungstechniken unter Verwendung radioaktiver Aminosäuren
  • Identifizierung proteolytischer Enzyme (Proteasen)

Anwendungen

  • Messung des C-Peptidspiegels im Blut zur Beurteilung der endogenen Insulinproduktion
  • Verständnis der angeborenen Hyperproinsulinämie, einer genetischen Störung der Proinsulinverarbeitung
  • Entwicklung von Einzelketten-Insulinanaloga für verbesserte Stabilität
  • Forschung zur Proteinfaltung und zum Proteintransport innerhalb der Zelle
  • Bereitstellung eines Modellsystems für die Biosynthese anderer Peptidhormone

Patente:

NA

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Verwandt mit: Proinsulin, C-Peptid, Biosynthese, Beta-Zelle, endoplasmatisches Retikulum, Golgi-Apparat, Sekretgranulum, Proteinfaltung, posttranslationale Modifikation, Donald Steiner.

Historischer Kontext

Proinsulinverarbeitung und Insulinbiosynthese

1950
1954
1960
1967
1970
1975
1977
1950
1951
1958
1960
1970
1973
1975
1979

(wenn das Datum unbekannt oder nicht relevant ist, z. B. „Strömungsmechanik“, wird eine gerundete Schätzung seines bemerkenswerten Auftretens bereitgestellt)

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