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Traitement de la proinsuline et biosynthèse de l'insuline

1967
  • Donald F. Steiner
Chercheur étudiant la transformation de la proinsuline dans un laboratoire pour des applications de biologie cellulaire.

(Image générée à titre d'illustration uniquement)

Insuline L'insuline est synthétisée dans les cellules bêta du pancréas sous forme d'un précurseur monocaténaire appelé proinsuline. Dans le réticulum endoplasmique, la proinsuline se replie et forme ses ponts disulfure. Elle est ensuite transportée vers l'appareil de Golgi et conditionnée dans des granules de sécrétion, où des protéases (les prohormone convertases PC1/3 et PC2, et la carboxypeptidase E) la clivent en insuline mature et en un peptide de liaison, le peptide C.

La découverte de la proinsuline par Donald F. Steiner en 1967 a résolu une énigme fondamentale de la biosynthèse de l'insuline. On savait que l'insuline était constituée de deux chaînes polypeptidiques distinctes (A et B), mais le mécanisme assurant leur synthèse coordonnée et leur assemblage correct par ponts disulfure restait obscur. Les travaux de Steiner ont révélé qu'un seul gène code pour un précurseur plus long, à chaîne unique. Cette molécule de préproinsuline possède un peptide signal à son extrémité N-terminale qui la dirige vers la lumière du réticulum endoplasmique (RE). Le peptide signal est rapidement clivé, libérant la proinsuline. La proinsuline est composée de la chaîne B, d'un peptide C de liaison et de la chaîne A, dans cet ordre (BCA). Au sein du RE, la molécule adopte sa conformation adéquate, guidée par des chaperonnes, ce qui rapproche les résidus de cystéine et permet la formation correcte des trois ponts disulfure essentiels. La proinsuline repliée est ensuite transportée vers l'appareil de Golgi et conditionnée dans des vésicules sécrétoires immatures recouvertes de clathrine. Au fur et à mesure que ces vésicules maturent en granules sécrétoires à cœur dense, leur milieu interne s'acidifie, activant des endoprotéases spécifiques. La prohormone convertase 1/3 (PC1/3) effectue la première coupure à la jonction chaîne β/peptide C, et la prohormone convertase 2 (PC2) à la jonction peptide C/chaîne A. Enfin, la carboxypeptidase E (CPE) élimine les résidus d'acides aminés basiques aux nouvelles extrémités C-terminales, ce qui donne la molécule d'insuline mature finale à deux chaînes et le peptide C libre. Ces deux molécules sont stockées dans ces granules et co-sécrétées en quantités équimolaires en réponse à une hyperglycémie.

UNESCO Nomenclature: 2403
Biologie cellulaire

Taper

Processus biologique

Perturbation

Substantiel

Usage

Utilisation généralisée

Précurseurs

  • découverte de la voie de synthèse des protéines (ribosomes, er, golgi)
  • Détermination de la structure à deux chaînes de l'insuline par la méthode de Sanger
  • développement de techniques de marquage par impulsions utilisant des acides aminés radioactifs
  • identification des enzymes protéolytiques (protéases)

Applications

  • mesure des taux de peptide C dans le sang pour évaluer la production endogène d'insuline
  • compréhension de l'hyperproinsulinémie congénitale, un trouble génétique du traitement de la proinsuline
  • développement d'analogues d'insuline à chaîne unique pour une stabilité améliorée
  • recherche sur le repliement et le trafic des protéines au sein de la cellule
  • fournir un système modèle pour la biosynthèse d'autres hormones peptidiques

Brevets:

NA

Idées d'innovations potentielles

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Lié à : proinsuline, peptide C, biosynthèse, cellule bêta, réticulum endoplasmique, appareil de Golgi, granule sécrétoire, repliement des protéines, modification post-traductionnelle, Donald Steiner.

Contexte historique

Traitement de la proinsuline et biosynthèse de l'insuline

1950
1954
1960
1967
1970
1975
1977
1950
1951
1958
1960
1970
1973
1975
1979

(si la date est inconnue ou non pertinente, par exemple « mécanique des fluides », une estimation arrondie de son émergence notable est fournie)

Inventions, innovations et principes techniques connexes

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