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Proinsulinverarbeitung und Insulinbiosynthese

1967
  • Donald F. Steiner
Forscher, der die Verarbeitung von Proinsulin in einem Labor für zellbiologische Anwendungen untersucht.

(Abbildung dient nur zur Veranschaulichung)

Insulin Insulin wird in den Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse als einkettige Vorstufe, das Proinsulin, synthetisiert. Im endoplasmatischen Retikulum faltet sich das Proinsulin und bildet seine Disulfidbrücken. Anschließend wird es zum Golgi-Apparat transportiert und in Sekretgranula verpackt. Dort spalten Proteasen (Prohormon-Konvertasen PC1/3 und PC2 sowie Carboxypeptidase E) es in reifes Insulin und ein verbindendes Peptid, das C-Peptid.

The discovery of proinsulin by Donald F. Steiner in 1967 resolved a key puzzle in Insulin biosynthesis. It was known that insulin consisted of two separate polypeptide chains (A and B), but the mechanism for ensuring their coordinated synthesis and correct assembly via disulfide bonds was unclear. Steiner’s research revealed that a single gene codes for a larger, single-chain precursor. This preproinsulin molecule contains a signal peptide at its N-terminus that directs it into the lumen of the endoplasmic reticulum (ER). The signal peptide is quickly cleaved off, leaving proinsulin. Proinsulin consists of the B chain, a connecting C-peptide, and the A chain, in that order (B-C-A). Within the ER, the molecule folds into its proper conformation, guided by chaperones, which brings the cysteine residues into proximity, allowing the three crucial disulfide bonds to form correctly. This folded proinsulin is then transported to the Golgi complex and packaged into immature clathrin-coated secretory vesicles. As these vesicles mature into dense-core secretory granules, the internal environment becomes more acidic, activating specific endoproteases. Prohormone convertase 1/3 (PC1/3) makes the initial cut at the B-chain/C-peptide junction, and prohormone convertase 2 (PC2) cuts at the C-peptide/A-chain junction. Finally, carboxypeptidase E (CPE) trims off basic amino acid residues at the new C-termini, resulting in the final, mature two-chain insulin molecule and the free C-peptide. Both are stored in these granules and co-secreted in equimolar amounts in response to high blood glucose.

UNESCO Nomenclature: 2403
- Zellbiologie

Typ

Biologischer Prozess

Störung

Wesentliche

Verwendung

Weitverbreitete Verwendung

Vorläufer

  • Entdeckung des Proteinsynthese pathway (ribosomes, er, golgi)
  • Bestimmung der Zweikettenstruktur von Insulin mittels Sanger-Sequenz
  • Entwicklung von Pulse-Chase-Markierungstechniken unter Verwendung radioaktiver Aminosäuren
  • Identifizierung proteolytischer Enzyme (Proteasen)

Anwendungen

  • Messung des C-Peptidspiegels im Blut zur Beurteilung der endogenen Insulinproduktion
  • Verständnis der angeborenen Hyperproinsulinämie, einer genetischen Störung der Proinsulinverarbeitung
  • Entwicklung von Einzelketten-Insulinanaloga für verbesserte Stabilität
  • Forschung zur Proteinfaltung und zum Proteintransport innerhalb der Zelle
  • Bereitstellung eines Modellsystems für die Biosynthese anderer Peptidhormone

Patente:

NA

Potenzielle Innovationsideen

  • C-Peptid-basierte Diagnostik für latenten Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA)
  • Entwicklung von Proteaseinhibitoren zur Untersuchung der Hormonverarbeitung
  • Entwicklung von Proinsulinmolekülen, die effizienter verarbeitet werden
  • Verwendung von C-Peptid als Therapeutikum für diabetische Komplikationen
  • Schaffung einkettiger Insulinanaloga, die für ihre Aktivität keine Spaltung benötigen
  • Fluoreszenzmarkiertes Proinsulin zur Visualisierung des Proteintransports in lebenden Zellen
  • Hochdurchsatz-Assays zum Screening von Medikamenten, die die Betazellfunktion und die Insulinverarbeitung verbessern
  • Proteomanalyse von Sekretgranula zur Identifizierung neuer regulatorischer Proteine
  • Gentherapie-Ansätze zur Korrektur von Mutationen in Proinsulin oder Prozessierungsenzymen
  • Bioproduktionsstrategien unter Verwendung gentechnisch veränderter Zelllinien für eine effiziente Proinsulinumwandlung
Verwandt mit: Proinsulin, C-Peptid, Biosynthese, Beta-Zelle, endoplasmatisches Retikulum, Golgi-Apparat, Sekretgranulum, Proteinfaltung, posttranslationale Modifikation, Donald Steiner.

Historischer Kontext

Proinsulinverarbeitung und Insulinbiosynthese

1950
1954
1960
1967
1970
1975
1977
1950
1951
1958
1960
1970
1973
1975
1979

(wenn das Datum unbekannt oder nicht relevant ist, z. B. „Strömungsmechanik“, wird eine gerundete Schätzung seines bemerkenswerten Auftretens bereitgestellt)

10. Jahr Jubiläum

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