Kontaminationskontrollstrategie und Best Practices für Reinräume 26

Eine Kontaminationskontrollstrategie (CCS) ist eine umfassende, dokumentierte Rahmen Das CCS legt den formalen Ansatz für das Management von Risiken für die Produktqualität durch alle Formen von Kontamination fest. Es ist ein lebendiges Dokument, das weit über die Anlagenplanung hinausgeht und unterschiedliche Elemente wie Personalschulung, Materialtransferprotokolle, Prozessabläufe, Umweltüberwachung und Versorgungsqualifizierung in einem einzigen, schlüssigen Plan integriert. Das CCS ist nicht nur eine Zusammenfassung bestehender Verfahren; es ist die strategische Begründung auf der Grundlage des Risikomanagements, die definiert, warum bestimmte Kontrollen implementiert werden, wie sie überwacht werden und welche Maßnahmen ergriffen werden, wenn sie vom beabsichtigten Kontrollzustand abweichen.

Der Reinraum ist eine der physischen Komponenten, unterliegt aber grundsätzlich dem CCS. Seine Klassifizierung, Betriebsparameter und Überwachungsgrenzen sind direkte Ergebnisse der in der Strategie beschriebenen Risikobewertungen. Das CCS liefert die Begründung für die Existenz des Reinraums und diktiert seine Leistungsanforderungen zur Minimierung identifizierter Kontaminationsrisiken.

Die wichtigsten Erkenntnisse

• CCS sollte auf den Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements (QRM) aufbauen.
• Ganzheitliche, anlagenweite Implementierungsstrategie.
• Definieren und überwachen Sie kritische Kontrollpunkte.
• Eine primäre Kontaminationsquelle ist das Personal.
• Proaktive und kontinuierliche Umweltüberwachung.
• Führen Sie strenge Material- und Abfallkontrollen durch.
• Prozessdesign zur Minimierung der Exposition
• Stellen Sie die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften sicher (z. B. Anhang 1).

Was ist eine Kontaminationskontrollstrategie (CCS)?

Der Hauptzweck dieser Richtlinie, die durch den überarbeiteten Anhang 1 der EU-GMP vorgeschrieben ist, besteht darin, von einer fragmentierten Sammlung separater Verfahren (zum Reinigen, Anlegen von Schutzkleidung, Überwachen usw.) zu einer einzigen, ganzheitlichen Strategie überzugehen, die ein tiefes Verständnis aller potenziellen Kontaminationsrisiken und der wissenschaftlichen Begründung für die zu ihrer Eindämmung eingerichteten Kontrollen zeigt.

Die Philosophie hinter dem CCS besteht darin, dass Sterilität und Produktqualität nicht durch eine einzelne Maßnahme, sondern durch die kumulative Wirkung einer Reihe miteinander verbundener Kontrollen erreicht werden. Das CCS ist das Hauptdokument, das alle potenziellen Kontaminationsquellen – Partikel, Mikroben, Endotoxine/Pyrogene und Chemikalien – identifiziert und beschreibt, wie die Kombination aus Anlagendesign, Ausrüstung, Verfahren und Überwachungsprogrammen zusammenwirkt, um das Produkt während seines gesamten Lebenszyklus zu schützen.

Schlüsselelemente einer Kontaminationskontrollstrategie

1. Anlagen- und Gerätedesign

Dieses Element ist die physikalische Grundlage der Kontaminationskontrollstrategie. Es reicht nicht aus, einen Reinraum zu haben; Sie müssen begründen Warum Es wurde so konzipiert, dass es auf der Grundlage des Risikos konzipiert wurde.

Begründung für das Design: the CCS must detail the logic behind the facility’s layout, including unidirectional flows for personnel, materials, equipment, and waste to prevent mix-ups and backtracking from “dirty” to “clean” areas. It must scientifically justify the Druck cascades between rooms (e.g., the Grade B cleanroom is maintained at a significant positive pressure relative to the surrounding Grade C support area), providing data from the Building Management System (BMS) to prove these differentials are continuously maintained. The design of material and personnel airlocks, including their interlock mechanisms and purge times, must be rationalized as critical control points.

Gerätedesign: the Contamination Control Strategy justifies the selection of process equipment based on its ability to mitigate contamination. This includes specifying sanitary design features like crevice-free surfaces, 316L stainless steel, and Tri-Clamp fittings to prevent microbial colonization and facilitate effective cleaning. Crucially, it details the rationale for using advanced aseptic Technologien. For example, it would justify the use of a Restricted Access Barrier System (RABS) or a fully contained isolator by referencing a risk assessment (FMEA) that shows these technologies significantly reduce the risk of operator-borne contamination compared to a conventional open-process cleanroom.

Regulatorische Referenzen:

• EU: EudraLex – Band 4 – Anhang 1: „Herstellung steriler Arzneimittel“ (August 2022), insbesondere Abschnitt 4 „Räumlichkeiten“.
• FDA: Code of Federal Regulations, Titel 21, Teil 211.42, „Design- und Konstruktionsmerkmale“ und 211.46, „Belüftung, Luftfilterung, Luftheizung und -kühlung“.

2. Personal

Kleidung: the Contamination Control Strategy details the entire gowning system, not just the procedure. This includes the material science behind the chosen garments (e.g., non-shedding, fluid-resistant), the Validierung of their sterilization cycle, and the results of gowning qualification studies for each operator. These studies must provide objective data (e.g., contact plates from gloves and sleeves) to prove that an individual can gown without compromising the sterility of the garment.

Schulung und aseptische Technik: Die Strategie geht über einfache Verfahrensschulungen hinaus. Sie beschreibt ein formales Qualifizierungsprogramm, bei dem Bediener ihre Kompetenz in aseptischen Handhabungen nachweisen müssen, häufig durch die erfolgreiche Teilnahme an Media Fills (Simulationen aseptischer Prozesse). Das CCS betont das „Warum“ hinter den Regeln und stellt sicher, dass das Personal die mikrobiologischen Prinzipien der Kontaminationskontrolle versteht, beispielsweise die Bedeutung langsamer, bewusster Bewegungen zur Vermeidung von Luftturbulenzen.

Regulatorische Referenzen:

• EU: EudraLex – Band 4 – Anhang 1 (August 2022), Abschnitt 7, „Personal“.
• FDA: Code of Federal Regulations, Title 21, Part 211.28, “Personnel responsibilities” and 211.113, “Control of microbiological contamination.”

3. Utilities

Utilities that contact the product or product-contact surfaces are a direct potential pathway for contamination.

Control of critical utilities:Die Kontaminationskontrollstrategie bietet einen umfassenden Überblick über die Konstruktion, Validierung und laufende Überwachung kritischer Versorgungssysteme. Für ein Water-for-Injection (WFI)-System würde es die kontinuierliche Hot-Loop-Zirkulation (>80°C) zur Verhinderung der Biofilmbildung, die Validierung des mehrstufigen Reinigungsprozesses und das Routineüberwachungsprogramm für Bioburden, Endotoxin, gesamten organischen Kohlenstoff (TOC) und Leitfähigkeit detailliert beschreiben. Ebenso wird die Filtration (z. B. sterile 0,22-µm-Filter) beschrieben...

Häufig gestellte Fragen

Wie unterscheidet sich eine Kontaminationskontrollstrategie (CCS) von individuellen SOPs für Reinigung und Ankleiden?

Ein CCS ist das übergreifende strategische Dokument, das alle risikobasierten Kontrollelemente integriert. SOPs sind die detaillierten, taktischen Anweisungen zur Ausführung bestimmter, in dieser Strategie definierter Aufgaben.

Was ist die richtige Technik zum Abwischen von Gegenständen für die Übergabe in einen Bereich der Klasse A/B und warum ist die Kontaktzeit entscheidend?

Die richtige Technik besteht darin, sterile, fusselarme Tücher zu verwenden, die mit einem validierten Desinfektionsmittel getränkt sind, und zwar in überlappenden, unidirektionalen Bewegungen. Die Kontaktzeit ist entscheidend, da sie die validierte Dauer darstellt, die das Desinfektionsmittel benötigt, um seine sporizide oder bakterizide Wirkung zu entfalten.

Welches sind die wichtigsten Dateneingaben für die regelmäßige Überprüfung und Aktualisierung eines CCS?

Die wichtigsten Eingaben sind Trenddaten zur Umgebungs- und Personalüberwachung, Prozessabweichungen, Ergebnisse der Medienbefüllung und CAPA-Effektivitätsdaten. Diese Eingaben bestätigen die Kontrolle und heben Bereiche hervor, die einer Neubewertung bedürfen.

Was ist die beste Vorgehensweise zur Integration von Lieferanten- und Rohstoffkontrollen in das CCS der Anlage?

Das CCS muss auf das Lieferantenqualifizierungsprogramm verweisen, das Audits, Qualitätsvereinbarungen und mikrobielle Spezifikationen für eingehende Materialien vorschreibt. Dadurch wird die Kontaminationskontrolle auf die gesamte Lieferkette ausgedehnt.

Warum sind unidirektionale, überlappende Striche zum Reinigen und Desinfizieren von Oberflächen in einem Reinraum vorgeschrieben?

Diese Technik gewährleistet eine vollständige Oberflächenabdeckung und verhindert die erneute Kontamination bereits gereinigter Bereiche. Verunreinigungen werden physisch angehoben und entfernt, anstatt sie nur auf der Oberfläche zu verteilen.

Welche wesentlichen Validierungsanforderungen gelten für Reinigungs- und Desinfektionsmittel, die in einem CCS genannt werden?

Validation requires efficacy studies (coupon studies) using in-house microbial isolates on representative Herstellung surfaces. These studies must prove the effectiveness of the agents at their specified contact times.

Was sind die Hauptunterschiede zwischen einem CCS für einen aseptischen Prozess und einem terminal sterilisierten Produkt?

Bei einem aseptischen CCS-Prozess liegt der Schwerpunkt auf dem Ausschluss aller Mikroorganismen, da kein abschließender Abtötungsschritt erfolgt. Bei einem CCS für die Endsterilisation liegt der Schwerpunkt auf der Kontrolle der Biobelastung vor der Sterilisation auf einen validierten Grenzwert.

Was ist die richtige Reihenfolge beim Ausziehen der Kittel und warum ist sie genauso wichtig wie das Anziehen selbst?

Das Ausziehen der Kleidung erfolgt von den „schmutzigsten“ zu den „saubersten“ Teilen. Dabei wird in der Regel mit den Handschuhen begonnen und anschließend der Overall ausgezogen, um Verunreinigungen auf dem Kittel zu vermeiden. Dadurch wird verhindert, dass der Mitarbeiter seine Kleidung oder Haut kontaminiert und Partikel vom benutzten Kittel in die Umkleidekabine gelangen.

Verwandte Lesungen

• Entwurf und Interpretation einer aseptischen Prozesssimulation (Medienfüllung): Dabei werden Worst-Case-Simulationen erstellt, um die aseptische Integrität eines Prozesses zu qualifizieren. Die Interpretation der Ergebnisse ist für die Validierung des Prozesses und die Qualifizierung der Bediener von entscheidender Bedeutung.
• Strategien zur mikrobiellen Identifizierung und Datentrends: Dabei geht es darum, Umweltisolate auf Artenebene zu identifizieren, um die Mikroflora der Anlage zu verstehen. Die Trendanalyse dieser Daten ist wichtig, um Veränderungen zu erkennen, die auf einen Kontrollverlust hinweisen.
• Design und Steuerung von RABS und Isolatortechnologie: Es untersucht die Validierung und den Betrieb fortschrittlicher Barrieresysteme. Es umfasst Integritätstests und Handschuhmanagement, um eine hervorragende aseptische Umgebung zu gewährleisten.
• Validierung von WFI- und Reindampfsystemen und Biofilmkontrolle: Es umfasst die Konzeption und die routinemäßige Überwachung von Reinstwassersystemen. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der Systemvalidierung und laufenden Strategien zur Verhinderung und Kontrolle der Biofilmbildung.
• Methoden zur Prüfung der Integrität von Behälterverschlüssen (CCIT): Die eingesetzten Technologien gewährleisten die vollständige Versiegelung des Endprodukts und garantieren so die Sterilität bis zur Verwendung. Hierzu zählen Methoden wie Vakuumabbau und Hochspannungslecksuche.
• Mikrobielle Kontrollprogramme für Lieferanten und Rohstoffe: it shall extend contamination control to the supply chain through supplier audits and quality agreements. It involves setting and verifying microbial specifications for all incoming materials.
• Sterilization validation for components and equipment: validating the lethality and repeatability of sterilization cycles (e.g., autoclave, dry heat) for all items entering the aseptic processing area.
• Management of disinfectant and cleaning agent residues: it addresses the potential for chemical residues to inhibit disinfectant efficacy or become a product contaminant. It covers strategies for residue detection, removal, and rotation of cleaning agents.

Glossar der verwendeten Begriffe

Bioburden: Das Vorhandensein lebensfähiger Mikroorganismen auf einer Oberfläche oder in einer Substanz. Diese Messung dient typischerweise der Beurteilung des Kontaminationsgrads in Arzneimitteln, medizinischen Geräten und anderen sterilen Produkten. Sie ist entscheidend für die Bestimmung der Sterilisationswirksamkeit und Produktsicherheit.

Building Management System (BMS): Ein zentrales Steuerungssystem, das die mechanische und elektrische Ausrüstung eines Gebäudes überwacht und verwaltet, einschließlich Heizungs-, Lüftungs-, Klimaanlagen-, Beleuchtungs-, Sicherheits- und Brandschutzsysteme, um die Betriebseffizienz, den Komfort und das Energiemanagement zu verbessern.

Certificate of Analysis (CoA): Ein von einem Hersteller oder Prüflabor ausgestelltes Dokument, das die Spezifikationen, die Qualität und die Einhaltung gesetzlicher Normen eines Produkts bestätigt und die Testergebnisse sowie die für die Analyse verwendeten Methoden detailliert aufführt.

Certificate of Conformance (CoC): a document issued by a manufacturer or supplier confirming that a product meets specified standards, regulations, or contractual requirements, often used in quality assurance and compliance Überprüfung Prozesse.

Colony Forming Units (CFU): Eine Messung, die zur Schätzung der Anzahl lebensfähiger Mikroorganismen in einer Probe verwendet wird und die Anzahl der Zellen angibt, die unter bestimmten Wachstumsbedingungen Kolonien bilden können.

Computational Fluid Dynamics (CFD): Eine numerische Methode zur Analyse von Flüssigkeitsströmungen, Wärmeübertragung und verwandten Phänomenen durch Lösen der maßgebenden Gleichungen der Flüssigkeitsbewegung und Thermodynamik durch Diskretisierungstechniken, die die Simulation und Visualisierung des komplexen Flüssigkeitsverhaltens in verschiedenen technischen Anwendungen ermöglicht.

Contamination Control Strategy (CCS): Ein systematischer Ansatz zur Verhinderung, Erkennung und Eindämmung von Kontaminationen in kontrollierten Umgebungen, der die Produktqualität und -sicherheit durch definierte Verfahren, Überwachung und Risikomanagementpraktiken gewährleistet.

Corrective Action and Preventative Action (CAPA): Ein systematischer Ansatz zur Identifizierung, Untersuchung und Behebung von Nichtkonformitäten und potenziellen Problemen, um ein erneutes Auftreten zu verhindern und die Einhaltung gesetzlicher Standards in Qualitätsmanagementsystemen sicherzustellen.

Critical Control Points (CCP): Spezifische Phasen eines Prozesses, in denen Kontrollen angewendet werden können, um Gefahren für die Lebensmittelsicherheit zu verhindern, zu beseitigen oder auf ein akzeptables Maß zu reduzieren. Die Identifizierung dieser Punkte ist für eine effektive Gefahrenanalyse und ein kritisches Kontrollmanagement in Lebensmittelproduktionssystemen von entscheidender Bedeutung.

current Good Manufacturing Practice (cGMP): Ein System, das sicherstellt, dass Produkte konsistent gemäß Qualitätsstandards hergestellt und kontrolliert werden. Es umfasst Vorschriften und Richtlinien für Herstellungsprozesse, Einrichtungen, Ausrüstung und Personal, um Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit in der Pharma- und Lebensmittelindustrie sowie in anderen regulierten Branchen zu gewährleisten.

Environmental Monitoring System (EMS): Ein System, das Daten zu Umweltbedingungen, einschließlich der Luft-, Wasser- und Bodenqualität, systematisch sammelt, analysiert und meldet, um die Einhaltung von Vorschriften zu bewerten, Änderungen im Laufe der Zeit zu verfolgen und die Entscheidungsfindung für Umweltmanagement und -schutz zu unterstützen.

Failure Mode and Effects Analysis (FMEA): Eine systematische Methode zur Bewertung potenzieller Fehlermodi innerhalb eines Systems, Prozesses oder Produkts, zur Beurteilung ihrer Auswirkungen auf die Leistung und zur Priorisierung von Risiken, um Zuverlässigkeit und Sicherheit durch Korrekturmaßnahmen zu verbessern.

Food and Drug Administration (FDA): eine Bundesbehörde des US-Gesundheitsministeriums, die für die Regulierung der Lebensmittelsicherheit, Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika und Tabakprodukte zuständig ist, um durch wissenschaftliche Bewertung und Durchsetzung von Konformitätsstandards die öffentliche Gesundheit und Sicherheit zu gewährleisten.

Good Manufacturing Practice (GMP): Ein System, das die konsistente Herstellung und Kontrolle von Produkten gemäß Qualitätsstandards gewährleistet und so die Risiken in der Pharmaproduktion und verwandten Branchen minimiert. Es umfasst Richtlinien für Herstellungsprozesse, Anlagenbedingungen, Personalqualifikationen und Dokumentationspraktiken, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Produkte zu gewährleisten.

Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP): Ein systematischer Ansatz zur Lebensmittelsicherheit, der Gefahren an kritischen Punkten des Produktionsprozesses identifiziert, bewertet und kontrolliert, um durch Lebensmittel verursachte Krankheiten zu verhindern und die Produktsicherheit zu gewährleisten.

Heating Ventilation and Air Conditioning (HVAC): Ein System zur Regulierung des Raumklimas durch Steuerung von Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Luftqualität durch Heiz-, Kühl- und Lüftungsvorgänge. Es umfasst Komponenten wie Öfen, Klimaanlagen, Rohrleitungen und Thermostate für ein effizientes Umweltmanagement.

International Organization for Standardization (ISO): Eine nichtstaatliche internationale Organisation, die Standards entwickelt und veröffentlicht, um Qualität, Sicherheit, Effizienz und Interoperabilität in verschiedenen Branchen und Sektoren zu gewährleisten und so den globalen Handel und die Zusammenarbeit zu fördern. Die Organisation wurde 1947 gegründet und umfasst nationale Standardisierungsorganisationen der Mitgliedsländer.

Key Performance Indicator (KPI): Ein messbarer Wert, der zeigt, wie effektiv eine Organisation wichtige Geschäftsziele erreicht. Wird häufig verwendet, um den Erfolg bei der Zielerreichung zu bewerten.

Material Airlock (MAL): Ein abgedichteter Eingang, der den Materialtransfer zwischen verschiedenen Umgebungen kontrolliert, Kontaminationen verhindert und bestimmte atmosphärische Bedingungen aufrechterhält. Er besteht typischerweise aus zwei oder mehr ineinandergreifenden Türen, die die Isolierung während des Transferprozesses gewährleisten.

Performance Qualification (PQ): Ein Prozess, der überprüft, ob ein System oder Gerät unter realen Bedingungen gemäß den angegebenen Anforderungen funktioniert und sicherstellt, dass es seine beabsichtigte Funktion innerhalb vorgegebener Grenzen durchgängig erfüllt.

Personnel Airlock (PAL): Ein abgedichteter Eingang, der dem Personal den Übergang zwischen Umgebungen mit unterschiedlichem Druck ermöglicht und gleichzeitig die Kontamination minimiert und die Sicherheit gewährleistet. Typischerweise wird er in Raumstationen, Laboren oder Reinräumen eingesetzt. Er verfügt über ineinandergreifende Türen, die ein gleichzeitiges Öffnen verhindern.

Standard Operating Procedure (SOP): Eine Reihe schrittweiser Anweisungen, die den Mitarbeitern dabei helfen sollen, Routinevorgänge konsistent und effizient durchzuführen und so die Einhaltung von Vorschriften und Qualitätsstandards sicherzustellen.

Statistical Process Control (SPC): Eine Methode der Qualitätskontrolle, bei der statistische Techniken zum Überwachen und Steuern eines Prozesses eingesetzt werden. Durch die Identifizierung von Abweichungen und die Aufrechterhaltung einer konsistenten Ausgabe innerhalb festgelegter Grenzen wird sichergestellt, dass dieser sein volles Potenzial ausschöpft.

Total Organic Carbon (TOC): Ein Maß für die Menge an Kohlenstoff, die in organischen Verbindungen in einer Probe enthalten ist. Wird häufig zur Beurteilung der Wasserqualität und der Umweltgesundheit verwendet. Es quantifiziert die Konzentration von Kohlenstoff aus organischer Substanz, ausgenommen anorganische Kohlenstoffquellen.

Unique Selling Point (USP): Ein besonderes Merkmal oder Vorteil, der ein Produkt oder eine Dienstleistung von der Konkurrenz abhebt und darauf abzielt, Kunden durch die Erfüllung spezifischer Bedürfnisse oder Vorlieben anzuziehen.

Volatile Organic Compound (VOC): Organische Chemikalien haben bei Raumtemperatur einen hohen Dampfdruck, was zu starker Verdunstung und potenzieller Luftverschmutzung führt. Sie kommen häufig in Farben, Lösungsmitteln und Kraftstoffen vor und tragen zur Smogbildung und gesundheitsschädlichen Auswirkungen bei.