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Elaborazione della proinsulina e biosintesi dell'insulina

1967
  • Donald F. Steiner
Ricercatore che studia l'elaborazione della proinsulina in un laboratorio per applicazioni di biologia cellulare.

(Immagine generata a solo scopo illustrativo)

Insulina L'insulina viene sintetizzata nelle cellule beta pancreatiche come precursore a catena singola chiamato proinsulina. Nel reticolo endoplasmatico, la proinsulina si ripiega e forma i suoi legami disolfuro. Viene quindi trasportata all'apparato di Golgi e impacchettata in granuli secretori, dove le proteasi (proormone convertasi PC1/3 e PC2 e carbossipeptidasi E) la scindono in insulina matura e in un peptide di collegamento, il peptide C.

La scoperta della proinsulina da parte di Donald F. Steiner nel 1967 risolse un enigma fondamentale nella biosintesi dell'insulina. Era noto che l'insulina fosse composta da due catene polipeptidiche separate (A e B), ma il meccanismo che ne garantiva la sintesi coordinata e il corretto assemblaggio tramite legami disolfuro non era chiaro. La ricerca di Steiner rivelò che un singolo gene codifica per un precursore più grande, a catena singola. Questa molecola di preproinsulina contiene un peptide segnale all'estremità N-terminale che la indirizza nel lume del reticolo endoplasmatico (RE). Il peptide segnale viene rapidamente scisso, lasciando la proinsulina. La proinsulina è composta, in quest'ordine, dalla catena B, da un peptide C di collegamento e dalla catena A (BCA). All'interno del RE, la molecola si ripiega nella sua conformazione corretta, guidata dalle chaperonine, che avvicinano i residui di cisteina, consentendo la corretta formazione dei tre cruciali legami disolfuro. La proinsulina ripiegata viene quindi trasportata al complesso di Golgi e impacchettata in vescicole secretorie immature rivestite di clatrina. Man mano che queste vescicole maturano in granuli secretori a nucleo denso, l'ambiente interno diventa più acido, attivando specifiche endoproteasi. La proormone convertasi 1/3 (PC1/3) effettua il taglio iniziale a livello della giunzione tra la catena B e il peptide C, mentre la proormone convertasi 2 (PC2) taglia a livello della giunzione tra il peptide C e la catena A. Infine, la carbossipeptidasi E (CPE) rimuove i residui di amminoacidi basici alle nuove estremità C-terminali, dando origine alla molecola di insulina matura a due catene e al peptide C libero. Entrambi vengono immagazzinati in questi granuli e co-secreti in quantità equimolari in risposta a un'elevata glicemia.

UNESCO Nomenclature: 2403
- Biologia cellulare

Tipo

Processo biologico

Interruzione

Sostanziale

Utilizzo

Uso diffuso

Precursori

  • scoperta del percorso di sintesi proteica (ribosomi, er, golgi)
  • determinazione della struttura a due catene dell'insulina mediante Sanger
  • sviluppo di tecniche di marcatura pulse-chase utilizzando amminoacidi radioattivi
  • identificazione degli enzimi proteolitici (proteasi)

Applicazioni

  • misurazione dei livelli di peptide c nel sangue per valutare la produzione endogena di insulina
  • comprensione dell'iperproinsulinemia congenita, un disturbo genetico dell'elaborazione della proinsulina
  • sviluppo di analoghi dell'insulina a catena singola per una migliore stabilità
  • ricerca sul ripiegamento e il traffico delle proteine ​​all'interno della cellula
  • fornire un sistema modello per la biosintesi di altri ormoni peptidici

Brevetti:

NA

Idee e potenziali innovazioni

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Argomenti correlati: proinsulina, peptide C, biosintesi, cellula beta, reticolo endoplasmatico, apparato di Golgi, granulo secretorio, ripiegamento proteico, modificazione post-traduzionale, Donald Steiner.

Contesto storico

Elaborazione della proinsulina e biosintesi dell'insulina

1950
1954
1960
1967
1970
1975
1977
1950
1951
1958
1960
1970
1973
1975
1979

(se la data è sconosciuta o non rilevante, ad esempio "meccanica dei fluidi", viene fornita una stima approssimativa della sua notevole comparsa)

Invenzioni, innovazioni e principi tecnici correlati

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