污染控制策略和洁净室26个最佳实践

污染控制策略 (CCS) 是一个全面、有记录的 框架 它确立了管理各种形式污染对产品质量风险的正式方法。它是一份动态文件，其范围远远超出了设施设计，将人员培训、物料转移规程、工艺流程、环境监测和公用设施确认等不同要素整合成一个统一的、有凝聚力的计划。CCS 不仅仅是现有程序的总结；它是基于风险管理的战略依据，它定义了实施特定控制措施的原因、如何监测这些措施，以及当这些措施偏离预期控制状态时应采取的措施。

洁净室是物理组成部分之一，但其根本受CCS（污染控制体系）的管控。其分类、运行参数和监测限值是该战略中详细阐述的风险评估的直接结果。CCS提供了洁净室存在的理由，并规定了其性能要求，以减轻已发现的污染风险。

关键要点

• CCS 应建立在质量风险管理 (QRM) 原则之上
• 整体的、覆盖整个设施的实施策略。
• 定义并监控关键控制点。
• 人员是主要的污染源。
• 主动且持续的环境监测。
• 实施严格的材料和废物控制。
• 最大限度减少暴露的流程设计
• 确保遵守法规（例如附件 1）。

什么是污染控制策略（CCS）？

根据修订后的欧盟 GMP 附件 1 的规定，其核心目的是摆脱分散的单独程序（例如清洁、穿戴、监控等），转向单一的整体策略，以深入了解所有潜在的污染风险以及为减轻这些风险而采取的控制措施的科学原理。

CCS 背后的理念是，无菌和产品质量并非单靠单一措施就能实现，而是一系列相互关联的控制措施的累积效应。CCS 是一份主文件，它识别所有潜在的污染源——颗粒物、微生物、内毒素/热原和化学物质——并描述设施设计、设备、程序和监控程序如何协同工作，在整个产品生命周期内保护产品。

污染控制策略的关键要素

1. 设施和设备设计

这一要素是污染控制策略的物理基础。仅仅拥有洁净室是不够的；你必须证明 为什么 它是根据风险而设计的。

设计原理： the CCS must detail the logic behind the facility’s layout, including unidirectional flows for personnel, materials, equipment, and waste to prevent mix-ups and backtracking from “dirty” to “clean” areas. It must scientifically justify the 压力 cascades between rooms (e.g., the Grade B cleanroom is maintained at a significant positive pressure relative to the surrounding Grade C support area), providing data from the Building Management System (BMS) to prove these differentials are continuously maintained. The design of material and personnel airlocks, including their interlock mechanisms and purge times, must be rationalized as critical control points.

设备设计： the Contamination Control Strategy justifies the selection of process equipment based on its ability to mitigate contamination. This includes specifying sanitary design features like crevice-free surfaces, 316L stainless steel, and Tri-Clamp fittings to prevent microbial colonization and facilitate effective cleaning. Crucially, it details the rationale for using advanced aseptic 技术. For example, it would justify the use of a Restricted Access Barrier System (RABS) or a fully contained isolator by referencing a risk assessment (FMEA) that shows these technologies significantly reduce the risk of operator-borne contamination compared to a conventional open-process cleanroom.

监管参考：

• 欧盟： EudraLex – 第 4 卷 – 附件 1：“无菌药品生产”（2022 年 8 月），具体为第 4 节“场所”。
• FDA： 《联邦法规》第 21 章第 211.42 部分“设计和施工特点”和 211.46 部分“通风、空气过滤、空气加热和冷却”。

2. 人员

礼服： the Contamination Control Strategy details the entire gowning system, not just the procedure. This includes the material science behind the chosen garments (e.g., non-shedding, fluid-resistant), the 验证 of their sterilization cycle, and the results of gowning qualification studies for each operator. These studies must provide objective data (e.g., contact plates from gloves and sleeves) to prove that an individual can gown without compromising the sterility of the garment.

培训和无菌技术： 该策略超越了简单的程序培训。它描述了一个正式的资格认证程序，操作员必须证明其熟练掌握无菌操作，通常是通过成功参与培养基灌装（无菌工艺模拟）来实现的。CCS 强调规则背后的“原因”，确保人员理解污染控制的微生物学原理，例如缓慢、谨慎的动作以避免产生空气湍流的重要性。

监管参考：

• 欧盟：EudraLex – 第 4 卷 – 附件 1（2022 年 8 月），第 7 节“人员”。
• FDA: Code of Federal Regulations, Title 21, Part 211.28, “Personnel responsibilities” and 211.113, “Control of microbiological contamination.”

3. 公用事业

与产品或产品接触表面的设施是污染的直接潜在途径。

关键公用设施的控制：the Contamination Control Strategy provides a comprehensive overview of the design, validation, and ongoing monitoring of critical utility systems. For a Water-for-Injection (WFI) system, it would detail the continuous hot-loop circulation (>80°C) to prevent biofilm formation, the validation of the multi-stage purification process, and the routine monitoring program for bioburden, endotoxin, Total Organic Carbon (TOC), and conductivity. Similarly, it would describe the filtration (e.g., sterile 0.22 µm filters)...

常问问题

污染控制策略 (CCS) 与个人清洁和穿戴 SOP 有何不同？

CCS 是一份涵盖所有基于风险的控制要素的总体战略文件。SOP 是执行该战略中定义的具体任务的详细战术指令。

将物品转移到 A/B 级区域时，擦拭的正确技术是什么？为什么接触时间至关重要？

正确的方法是使用浸透已验证消毒剂的无菌低绒湿巾，以重叠、单向的方式擦拭。接触时间至关重要，因为它是消毒剂达到杀孢子或杀菌作用所需的、已验证的持续时间。

对于 CCS 的定期审查和更新来说，最重要的数据输入是什么？

最关键的输入是环境和人员监测趋势数据、工艺偏差、培养基灌装结果以及CAPA有效性数据。这些输入可以验证控制措施，并突出显示需要重新评估的领域。

将供应商和原材料控制整合到工厂的 CCS 中的最佳实践是什么？

CCS 必须参考供应商资质认证计划，该计划要求对进料进行审核、签订质量协议并制定微生物规范。这将污染控制扩展到整个供应链。

为什么要求采用单向、重叠的冲程来清洁和消毒洁净室中的表面？

这项技术可确保彻底覆盖表面，并防止已清洁区域再次受到污染。它以物理方式清除污染物，而非仅仅将其散布在表面。

CCS 中引用的清洁剂和消毒剂的关键验证要求是什么？

Validation requires efficacy studies (coupon studies) using in-house microbial isolates on representative 制造业 surfaces. These studies must prove the effectiveness of the agents at their specified contact times.

无菌工艺的 CCS 与最终灭菌产品的 CCS 的主要区别是什么？

无菌工艺的CCS重点关注所有微生物的清除，因为没有最终的杀灭步骤。终端灭菌的CCS则侧重于将灭菌前的生物负载控制在验证的限度内。

脱下防护服的正确顺序是什么？为什么它与穿防护服的过程本身一样重要？

脱除防护服的步骤是从“最脏”到“最干净”的，通常从手套开始，向内移至工作服，以将污染物控制在防护服上。这可以防止操作人员污染自己的工作服或皮肤，并将旧防护服上的颗粒散播到更衣室。

相关阅读

• 无菌工艺模拟（培养基灌装）设计和解释： 它涉及设计最坏情况模拟来验证工艺的无菌完整性。解释结果对于验证工艺和确定操作员资格至关重要。
• 微生物鉴定策略和数据趋势： 这涉及识别物种水平的环境分离物，以了解设施的微生物群落。对这些数据进行趋势分析对于检测可能表明失控的变化至关重要。
• RABS和隔离器技术的设计和控制： 它探索了先进屏障系统的验证和操作，包括完整性测试和手套管理，以确保卓越的无菌环境。
• WFI 和纯蒸汽系统验证和生物膜控制： 它应涵盖高纯水系统的设计和常规监测。主要关注系统验证以及预防和控制生物膜形成的持续策略。
• 容器密封完整性测试（CCIT）方法： 用于确保最终产品密封的技术是完整的，确保产品在使用前保持无菌状态。其中包括真空衰减和高压泄漏检测等方法。
• 供应商和原材料微生物控制计划： 通过供应商审核和质量协议，将污染控制延伸至供应链。这涉及制定和验证所有进料的微生物规格。
• 组件和设备的灭菌验证： 验证进入无菌处理区域的所有物品的灭菌周期（例如高压灭菌器、干热灭菌）的杀灭率和可重复性。
• 消毒剂和清洁剂残留管理： 它探讨了化学残留物可能抑制消毒剂功效或成为产品污染物的可能性。它涵盖了残留物检测、去除和清洁剂轮换的策略。

术语表

Bioburden: 指表面或物质中活体微生物的存在情况，通常用于评估药品、医疗器械和其他无菌产品的污染水平。这对于确定灭菌效果和产品安全性至关重要。

Building Management System (BMS): 一种集中控制系统，用于监控和管理建筑物的机电设备，包括供暖、通风、空调、照明、安全和消防安全系统，以提高运行效率、舒适度和能源管理。

Certificate of Analysis (CoA): 由制造商或测试实验室出具的文件，用于确认产品的规格、质量和是否符合监管标准，详细说明测试结果和用于分析的方法。

Certificate of Conformance (CoC): a document issued by a manufacturer or supplier confirming that a product meets specified standards, regulations, or contractual requirements, often used in quality assurance and compliance 确认 进程。

Colony Forming Units (CFU): 用于估计样本中活微生物数量的测量方法，表示在特定生长条件下能够形成菌落的细胞数量。

Computational Fluid Dynamics (CFD): 一种数值方法，通过离散化技术求解流体运动和热力学的控制方程，用于分析流体流动、热传递和相关现象，从而能够模拟和可视化各种工程应用中的复杂流体行为。

Contamination Control Strategy (CCS): 一种在受控环境中预防、检测和减轻污染的系统方法，通过定义的程序、监控和风险管理实践确保产品质量和安全。

Corrective Action and Preventative Action (CAPA): 一种系统的方法来识别、调查和解决不符合项和潜在问题，以防止再次发生并确保遵守质量管理体系的监管标准。

Critical Control Points (CCP): 生产过程中可实施控制措施以预防、消除或将食品安全危害降低至可接受水平的特定阶段。识别这些环节对于食品生产系统中有效的危害分析和关键控制管理至关重要。

current Good Manufacturing Practice (cGMP): 确保产品始终按照质量标准进行生产和控制的系统，涵盖制造流程、设施、设备和人员的规定和指南，以确保制药、食品和其他受监管行业的安全、质量和功效。

Environmental Monitoring System (EMS): 该系统旨在系统地收集、分析和报告环境条件数据，包括空气、水和土壤质量，以评估是否遵守法规、跟踪随时间的变化并支持环境管理和保护决策。

Failure Mode and Effects Analysis (FMEA): 一种系统方法，用于评估系统、流程或产品中的潜在故障模式，评估其对性能的影响，并确定风险的优先顺序，以通过纠正措施提高可靠性和安全性。

Food and Drug Administration (FDA): 美国卫生与公众服务部的一个联邦机构，负责监管食品安全、药品、医疗器械、化妆品和烟草产品，通过科学评估和执行合规标准来确保公众健康和安全。

Good Manufacturing Practice (GMP): 确保产品始终按照质量标准进行生产和控制的体系，最大限度地降低药品生产及相关行业的风险。该体系涵盖生产流程、设施条件、人员资质和文件规范的指南，以确保产品的安全性和有效性。

Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP): 一种系统的食品安全方法，识别、评估和控制生产过程中关键点的危害，以防止食源性疾病并确保产品安全。

Heating Ventilation and Air Conditioning (HVAC): 通过加热、冷却和通风过程控制温度、湿度和空气质量，调节室内气候的系统。它包含炉子、空调、管道系统和恒温器等组件，以实现高效的环境管理。

International Organization for Standardization (ISO): 一个非政府国际机构，致力于制定和发布标准，确保各行各业的质量、安全、效率和互操作性，促进全球贸易与合作。该机构成立于1947年，由各成员国的国家标准化组织组成。

Key Performance Indicator (KPI): 一个可衡量的值，表明组织实现关键业务目标的效率，通常用于评估实现目标的成功程度。

Material Airlock (MAL): 一种密封的入口，用于控制不同环境之间的物料转移，防止污染并维持特定的大气条件。它通常由两扇或多扇互锁的门组成，以确保转移过程中的隔离。

Performance Qualification (PQ): 验证系统或设备在实际条件下按照指定要求运行的过程，确保其在预定限制内始终执行其预期功能。

Personnel Airlock (PAL): 一种密封入口，旨在允许人员在不同压力环境之间转换，同时最大限度地减少污染并保证安全，通常用于空间站、实验室或洁净室。其特点是门互锁，防止同时开启。

Standard Operating Procedure (SOP): 一套分步说明，旨在帮助工人持续高效地执行日常操作，确保遵守法规和质量标准。

Statistical Process Control (SPC): 一种质量控制方法，采用统计技术来监视和控制过程，通过识别变化并在指定的限制内保持一致的输出来确保其充分发挥其潜力。

Total Organic Carbon (TOC): 测量样品中有机化合物的碳含量，常用于评估水质和环境健康。它量化了源自有机物（不包括无机碳源）的碳浓度。

Unique Selling Point (USP): 使产品或服务有别于竞争对手的独特功能或优势，旨在通过满足特定需求或偏好来吸引客户。

Volatile Organic Compound (VOC): 室温下蒸气压较高的有机化学物质，会导致大量蒸发，并可能造成空气污染。它们常见于油漆、溶剂和燃料中，会导致雾霾形成并对健康造成不利影响。